Die Rolle der langen nicht-kodierenden RNA lincRNA-LUCAT1 im Mausmodell des systemischen Lupus erythematodes

• Antragsteller: Dr. Tim Vierbuchen
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418082105

Das Immunsystem schützt seinen Wirt vor eindringenden Pathogenen sowie entarteten Körperzellen, wohingegen eigene, gesunde Zellen vor übermäßigen Immunantworten geschützt werden müssen. Diese Gratwanderung erfordert eine strikte Kontrolle des Immunsystems. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass neben Proteinen und microRNAs auch lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) als wirksame Regulatoren des Immunsystems fungieren können. Nichtsdestotrotz ist die Funktion der allermeisten lncRNAs und ihre Rolle in entzündlichen Erkrankungen weitgehend unbekannt. Die lange intergenische nicht-kodierende RNA LUCAT1 (lincRNA-LUCAT1) wird nach Aktivierung diverser Rezeptoren des angeborenen Immunsystems hochreguliert und fungiert als negativer Regulator proinflammatorischer und interferonstimulierter Gene. Humane LUCAT1-defiziente Phagozyten weisen eine stark erhöhte Immunantwort nach Stimulation auf, wohingegen die Expression von Interferonen in LUCAT1-überexprimierenden THP1 oder Atemwegsepithelzellen signifikant beeinträchtigt ist. Zudem ist das Expressionslevel von LUCAT1 in Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) niedriger im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Allerdings ist die Rolle von LUCAT1 in vivo und ihre Bedeutung in Autoimmunerkrankungen bisher unbekannt. Ziel dieser Studie ist es, die Funktionen von LUCAT1 in vivo durch Charakterisierung einer neugenerierten LUCAT1-KO Maus aufzuklären und die Rolle dieser lincRNA in einem Mausmodell des SLE zu untersuchen. Die immuninhibitorische Eigenschaft von LUCAT1 könnte einen positiven Effekt auf die Pathogenese von SLE haben. Darüber hinaus werden wir analysieren, ob das antiinflammatorische Metabolit Itaconat die Expression von LUCAT1 durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 induzieren kann. Da LUCAT1 in der Lage ist, Immunreaktionen äußerst effizient zu inhibieren, stellt es ein attraktives Ziel zukünftiger RNA-basierter Medikamente zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und sterilen Entzündungen dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Katherine A. Fitzgerald, Ph.D.