Lrg1 als therapeutisches Ziel bei der Graft-versus-Host Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Penack
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418088639

Die Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) ist die Hauptkomplikation der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) und verursacht eine beträchtliche Mortalität. Es besteht ein medizinischer Bedarf an neuen Therapien, da die Standard Behandlung der GVHD mit Immunsuppressiva schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hat, wie z.B. tödliche Infektionen und Tumorrückfälle.In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Angiogenese die GVHD in Zielorganen initiiert. Daher ist die therapeutische Hemmung der Angiogenese ein attraktiver neuer Ansatz zur Verringerung der Entzündung während der GVHD, der die Funktion des Immunsystems nicht wesentlich beeinträchtigt. Das Haupthindernis für diesen Ansatz war jedoch bisher das Fehlen geeigneter molekularer Targets, die während der pathologischen Angiogenese und der physiologischen Angiogenese differenziell hochreguliert sind.Leucin-rich alpha-2-Glykoprotein 1 (Lrg1) könnte ein geeignetes Ziel sein, da es an der pathologischen Angiogenese beteiligt ist, aber für die physiologische Angiogenese entbehrlich erscheint. Mäuse, denen Lrg1 fehlt, entwickeln sich normal, zeigen jedoch eine signifikante Reduktion der pathologischen Angiogenese. Lrg1 bindet an den 'transforming growth factor-ß1' (TGF-ß1) – akzessorischen Rezeptor Endoglin und fördert den pro-angiogenen Smad1 / 5/8-Signalweg in Endothelzellen. Die Lrg1-Antikörperblockade inhibiert diesen pro-angiogenen Schalter und verringert die pathologische Angiogenese.Ergebnisse unserer Vorarbeiten deuten darauf hin, dass:1) Lrg1 wird während der GVHD in Zielorganen hochreguliert ist.2) Die experimentelle GVHD und experimentelle Colitis in Lrg1-defizienten Mäusen abgeschwächt ist.Unsere Hypothese ist daher: Lrg1 kann als therapeutisches Ziel bei GVHD verwendet werden.Wir planen Untersuchungen in murinen allo-HSCT Modellen und in klinischen Proben mit den folgenden spezifischen Zielen:Ziel 1. Genetische sowie pharmakologische Lrg1 Depletion in der experimentellen GVHD und Mechanismen der Lrg1-ProduktionZiel 2. Funktionelle und mechanistische Analysen der Lrg1 Depletion in verschiedenen In-vitro-StudienZiel 3Lrg1 Expression und Analysen von zellulären, molekularen und klinischen Veränderungen während der humanen GVHDDie Ergebnisse der geplanten Experimente können dazu beitragen:- Ein besseres Verständnis der Rolle der pathologischen Angiogenese während der GVHD und ihrer Regulation durch Lrg1 zu gewinnen.- Die translationale Entwicklung therapeutischer Strategien gegen Lrg1 bei GVHD, sowie möglicherweise auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen, zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen