Lrg1 als therapeutisches Ziel bei der Graft-versus-Host Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Penack
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418088639

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel dieses Projekts war die Untersuchung des Endothels und insbesondere der Rolle des leucinreichen Alpha-2-Glykoproteins 1 (Lrg1) bei der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) und anderen entzündlichen Erkrankungen. Tiermodelle wurden in der Vergangenheit häufig kritisiert, weil sie menschlichen Krankheiten nicht ähnlich genug sind, was den Wissenstransfer von der präklinischen Forschung in die klinische Medizin behindert. Während des aktuellen Projekts haben wir murine chronische GVHD- Modelle entwickelt, die der klinischen Situation im Vergleich zu zuvor existierenden Modellen näher kommen. Vor dem Projekt waren die Mechanismen, wie das Endothel zur Biologie der akuten und chronischen GVHD beiträgt, weitgehend unbekannt. In chronischen GVHD-Modellen sowie bei Patienten haben wir einen neuen Krankheitsmechanismus entdeckt, der als „endothelialer-mesenchymaler Übergang“ bezeichnet wird und therapeutisch genutzt werden kann. Wir konnten nachweisen, dass das Endothel als therapeutisches Ziel bei steroidrefraktärer akuter GVHD genutzt werden kann. Unsere Ergebnisse zeigen, dass metabolische Veränderungen in den Lipidoxidationswegen während akuter GVHD auftreten und therapeutisch genutzt werden können. In prospektiven Studien konnten wir erfolgreich ein Endothel-basiertes Biomarker Panel testen (endothelial activation and stress index, EASIX). Wir fanden erhöhte LRG1-Serumspiegel bei Patienten mit Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) nach chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie sowie bei Patienten mit akuter GVHD nach allogener Stammzelltransplantation (alloHSCT). In präklinischen Modellen der aGVHD fanden wir eine vaskulär assoziierte LRG1-Hochregulierung sowie eine Hochregulierung des LRG1-Signalwegs. Die genetische Deletion von LRG1 bei alloHSCT-Spendern und bei alloHSCT-Empfängern führte zu einer reduzierten klinischen und histologischen aGVHD. In Übereinstimmung damit führte die LRG1-Deletion zu einer klinisch und histologisch reduzierten Krankheitsschwere in experimentellen Entzündungsmodellen von Colitis (DSS-Colitis) und Pfotenödem. Die LRG1-Deletion reduzierte die entzündungsbedingte Gefäßdurchlässigkeit, die Proliferation und Migration von Endothelzellen. Die aktuellen Daten stützen die Hypothese, dass LRG1 in der Lage ist, die Gefäßdurchlässigkeit während einer Entzündung zu initiieren. LRG1 ist aufgrund seiner Rolle bei dysfunktionalen Tumorgefäßen sowie bei immuntherapiebedingten Entzündungen ein attraktives therapeutisches Ziel in der Krebsimmuntherapie. Zusammenfassend haben wir die Mechanismen der Endothelpathologie und der durch LRG1 vermittelten Gefäßdysfunktion während der GVHD und anderer entzündlicher Erkrankungen erfolgreich untersucht. Darüber hinaus liefern die Ergebnisse des DFG-geförderten Projekts verbesserte Tiermodelle für die Untersuchung der chronischen GVHD.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Endothelial damage and dysfunction in acute graft-versus-host disease. Haematologica, 106(8), 2147-2160.
  Steffen, Cordes; Zeinab, Mokhtari; Maria, Bartosova; Sarah, Mertlitz; Katarina, Riesner; Yu, Shi; Jörg, Mengwasser; Martina, Kalupa; Aleixandria, McGeary; Johanna, Schleifenbaum; Jens, Schrezenmeier; Lars, Bullinger; Maribel, Diaz-Ricart; Marta, Palomo; Enric, Carrreras; Gernot, Beutel; Claus, Peter Schmitt; Andreas, Beilhack & Olaf, Penack
  
• Novel pre-clinical mouse models for chronic Graft-versus-Host Disease. Frontiers in Immunology, 13.
  Verlaat, Lydia; Riesner, Katarina; Kalupa, Martina; Jung, Beate; Mertlitz, Sarah; Schwarz, Constanze; Mengwasser, Jörg; Fricke, Claudine & Penack, Olaf
  
• Endothelial Activation and Stress Index (EASIX) to predict mortality after allogeneic stem cell transplantation: a prospective study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 12(1), e007635.
  Penack, Olaf; Luft, Thomas; Peczynski, Christophe; Benner, Axel; Sica, Simona; Arat, Mutlu; Itäla-Remes, Maija; Corral, Lucia López; Schaap, Nicolaas P. M.; Karas, Michal; Raida, Ludek; Schroeder, Thomas; Dreger, Peter; Metafuni, Elisabetta; Ozcelik, Tulay; Sandmaier, Brenda M.; Kordelas, Lambros; Moiseev, Ivan; Schoemans, Hélène ... & Peric, Zinaida
  
• Leucine-rich α-2 glycoprotein 1 (LRG1) during inflammatory complications after allogeneic stem cell transplantation and CAR-T cell therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 13(3), e009372.
  Mertlitz, Sarah; Riesner, Katarina; Kalupa, Martina; Uhlig, Nora; Cordes, Steffen; Verlaat, Lydia; Jamali, Mina; Li, Ningyu; Mohamed, Hadeer Mohamed Elsayed Rasheed; Bullinger, Lars; Moss, Stephen; Greenwood, John; Jatzlau, Jerome; Knaus, Petra; Vallecillo-Garcia, Pedro & Penack, Olaf