Inflammation und Muskelschwund - wie der Signalweg NF-kB und mir-31 die Muskelfunktion regulieren

• Antragstellerin: Dr. Agata Mossakowski
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418119448

Muskelkraft und Muskelfunktion sind maßgeblich für die Lebensdauer und Lebensqualität des Menschen. Alter und chronische Krankheiten verursachen Muskelschwund, und dieser Verlust an Muskelmasse und Kraft steht in direktem Zusammenhang mit schweren Krankheitsverläufen, Behinderungen und Sterblichkeitsraten. Bislang gibt es keine medikamentöse Therapie gegen Muskelschwund. Gegenmaßnahmen mittels Bewegung und Muskelaufbau sind unzureichend, da die Muskulatur älterer und chronisch kranker Menschen anfälliger für kontraktionsbedingte Muskelverletzungen ist. Diese Vulnerabilität steht in direktem Zusammenhang mit dem Verlust von Dystrophin, einem essentiellen Strukturprotein der Muskelfasern.Der Verlust von Dystrophin entsteht durch genetische Erkrankungen, aber auch zunehmendes Lebensalter und Erkrankungen mit einer entzündlichen oder oxidativen Komponente, darunter auch häufige Zivilisationskrankheiten. Dem Dystrophinverlust konnte teilweise durch antioxidative Therapien entgegengewirkt werden.Die molekularen Mechanismen, die den Auswirkungen des Alterns und oxidativen Stresses auf den Dystrophin-Spiegel zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt. Kürzlich wurden Mikro-RNAs (miRs) identifiziert, die die Dystrophin-Translation (Dystromire) spezifisch verringern. Die AG um Professor Keith Baar an der University of California hat gezeigt, dass eine dieser MiRs (miR-31) in alternden Muskeln um mehr als das 6-fache erhöht ist, direkt die Dystrophin-Proteinspiegel regulieren kann und über inflammatorische Signalwege durch NF-kB beeinflusst wird. Es ist bekannt, dass NF-kB direkt mit Muskelschwund unterschiedlichster Ursachen in Verbindung stehen, jedoch sind seine Transkriptionsziele weitgehend unbekannt. Spannende vorläufige Daten der AG Baar deuten darauf hin, dass die miR-31-Spiegel durch einen spezifischen, so genannten kanonischen NF-kB-Signalweg erhöht werden, aber über einen atypischen NF-kB-Signalweg gesenkt werden können.Diese vorläufigen Daten stellen eine vielversprechende Grundlage für eine tiefergehende Analyse der Rolle der kanonischen und atypischen NF-kB-Signalwege bei der Regulierung von miR-31 und Dystrophin-Spiegeln in alternder Muskulatur dar. Um das Zusammenspiel zwischen Entzündung und Muskelfunktion zu verstehen, möchten wir in diesem Projekt untersuchen, wie das Gleichgewicht zwischen den verschiedenen NF-kB-Signalwegen die miR-31-Spiegel, das Dystrophin-Protein, die Anfälligkeit für kontraktionsbedingte Muskelverletzungen sowie die Muskelkraft beeinflusst.Durch ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die dem Verlust von Dystrophin zugrunde liegen, und der anschließenden Entwicklung geeigneter Interventionen wollen wir mit diesem Projekt die Lebensqualität von Millionen von Menschen verbessern, die an Muskelschwund leiden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Keith Baar, Ph.D.