Entwicklung und biomechanische Charakterisierung diaphysärer und metaphysärer Frakturheilungsmodelle im Klein- und Großtier.

• Antragsteller: Professor Dr. Lutz Claes
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 27463524

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Frakturheilung ist bei Vorliegen einer Osteoporose verzögert. Die Ursachen sind in Störungen von Regulationsmechanismen zu suchen, die die Knochenhomöostase steuern und bei der Entstehung der Osteoporose eine bedeutende Rolle spielen. Da der Wnt-Signalweg als ein wesentlicher Regulator der Knochenmasse gilt und seine Modulation hinsichtlich der Entwicklung osteoanaboler Therapien von großem Interesse ist, haben wir in enger Kooperation mit TP3 den Einfluss einer Störung der Wnt-Signaltransduktion in verschiedenen Mausmodellen untersucht. Voraussetzung für diese Untersuchungen war die erfolgreiche Entwicklung eines standardisierten Frakturmodells für die Maus. Wir konnten zeigen, dass Lrp5 und Krm2, Transmembranproteine, die in die Regulation des Wnt-ß-Catenin-Signalwegs involviert sind, an der Knochenbildung während der Frakturheilung wesentlich beteiligt sind. Auch der Serpentinrezeptor Fzd9 konnte als ein wichtiger osteoanaboler Rezeptor bei der Frakturheilung identifiziert werden. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass auch nicht-kanonische Wnt-Signalwege die Frakturheilung regulieren. Als mögliche osteoanabole Therapie bei der osteopotischen Frakturheilung wurde die Applikation von FTY720, einem Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor Agonisten untersucht, dessen anaboler Effekt im Knochenremodeling in TP3 nachgewiesen wurde. Die Effekte bei der Frakturheilung waren gering, weshalb dieser Ansatz nicht weiter verfolgt wurde. Als zweiter therapeutischer Ansatz wurde als mechanische Interventionstherapie der Einfluss der Ganzkörpervibration auf die Frakturheilung im Mausmodell untersucht. Unsere Studien zeigten, dass die Wirkungen der Vibration auf die Frakturheilung wesentlich vom Östrogenstatus abhängig sind, ein wesentlicher Befund, der von unmittelbarer klinischer Bedeutung ist. Weiterhin etablierten wir ein mechanisch kontrolliertes Modell zur Untersuchung der metaphysären Frakturheilung im distalen Femur des Schafs. Wir konnten erstmals die metaphysäre Frakturheilung genau beschreiben und mechanobiologische Regeln für die Knochenbildung im trabekulären Knochen formulieren. Das Modell der metaphysären Frakturheilung wurde im Schaf mit Diskonnektion von Hypothalamus und Hypophyse in enger Kooperation mit TP1 eingesetzt. Damit konnten wir zeigen, dass die Knochenbildung bei der Frakturheilung wie das Knochenremodeling einer zentralen Kontrolle unterliegt. Unsere Ergebnisse wurden in hochrangigen wissenschaftlichen Zeitschriften publiziert. Sie erweitern das Verständnis über die desmale und endochondrale Knochenbildung bei der Frakturheilung und können als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Verbesserung der osteoporotischen Frakturheilung dienen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Frakturheilung bei Osteoporose. Osteologie 2007; 16(2): 71-84
  Jakob F, Seefried L, Ebert R, Eulert J, Wolf E, Schieker M, Böcker W, Mutschler W, Amling M, Pogoda P, Schinke T, Liedert A, Blakytney R, Ignatius A, Claes L
  
• A novel model to study metaphyseal bone healing under defined biomechanical conditions. Archives of orthopaedic and trauma surgery. 2009;129:923-928
  Claes L, Veeser A, Göckelmann M, Simon U, Ignatius A
  
• Effects of Estrogen on Fracture Healing in Mice. J Trauma. 2010;69:1259-1265
  Beil FT, Barvencik F, Gebauer M, Seitz S, Rueger JM, Ignatius A, Pogoda P, Schinke T, Amling M
  
• Fracture healing in mice under controlled rigid and flexible conditions using an adjustable external fixator. J Orthop Res. 2010;28:1456-1462
  Röntgen V, Blakytny R, Matthys R, Landauer M, Wehner T, Gockelmann M, Jermendy P, Amling M, Schinke T, Claes L, Ignatius A
  
• Die Maus als Tiermodell in der Frakturheilungsforschung. Osteologie 2011; 20(1): 34-40
  Ignatius, A., Röntgen V, Bindl R, Recknagel S, Wehner T, Claes L, Jakob F, Schinke T, Amling M
  
• Effects of Increased Bone Formation on Fracture Healing in Mice. J Trauma. 2011;70:857-862
  Beil FT, Barvencik F, Gebauer M, Beil B, Pogoda P, Rueger JM, Ignatius A, Schinke T, Amling M
  
• Metaphyseal fracture healing follows similar biomechanical rules as diaphyseal healing. J Orthop Res. 2011;29:425-432
  Claes L, Reusch M, Gockelmann M, Ohnmacht M, Wehner T, Amling M, Beil FT, Ignatius A
  
• Small animal bone healing models: Standards, tips, and pitfalls results of a consensus meeting. Bone. 2011;49:591-599
  Histing T, Garcia P, Holstein JH, Klein M, Matthys R, Nuetzi R, Steck R, Laschke MW, Wehner T, Bindl R, Recknagel S, Stuermer EK, Vollmar B, Wildemann B, Lienau J, Willie B, Peters A, Ignatius A, Pohlemann T, Claes L, Menger MD
  
• Zelluläre Defekte und Regulationsstörungen bei der Heilung osteoporotischer Frakturen. Osteologie 2011; 20(1): 23-28
  Jakob F, Benisch P, Ebert R, Seefried L, Schieker M, Ignatius A
  
• Fracture healing under healthy and inflammatory conditions. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:133-143
  Claes L, Recknagel S, Ignatius A
  
• Large animal model for osteoporosis in humans: the ewe. Eur Cell Mater. 2012;24:372-385
  Oheim R, Amling M, Ignatius A, Pogoda P
  
• Bone tissue engineering in osteoporosis. Maturitas. 2013;75:118-124
  Jakob F, Ebert R, Ignatius A, Matsushita T, Watanabe Y, Groll J, Walles H
  
• Ignatius: Metaphyseal fracture healing in a sheep model of low turnover osteoporosis induced by hypothalamic-pituitary disconnection (HPD). J Orthop Res. 2013;31:1851-1857
  Bindl, R., R. Oheim, P. Pogoda, F.T. Beil, K. Gruchenberg, S. Reitmaier, T. Wehner, E. Calcia, P. Radermacher, L. Claes, M. Amling, A.
  
• Systemic treatment with the sphingosine-1-phosphate analog FTY720 does not improve fracture healing in mice. J Orthop Res. 2013;31:1845-1850
  Heilmann, A., T. Schinke, R. Bindl, T. Wehner, A. Rapp, M. Haffner-Luntzer, A. Liedert, M. Amling, A. Ignatius
  
• The Wnt Serpentine Receptor Frizzled-9 Regulates New Bone Formation in Fracture Healing. PLoS One. 2013;8:e84232
  Heilmann A, Schinke T, Bindl R, Wehner T, Rapp A, Haffner-Luntzer M, Nemitz C, Liedert A, Amling M, Ignatius A
  
• Distinct frequency dependent effects of whole-body vibration on non-fractured bone and fracture healing in mice. J Orthop. Res. 2014; 32: 1006-13
  Wehrle E, Wehner T, Heilmann A, Bindl R, Claes L, Jakob F, Amling M, Ignatius A
  
• Osteoblast-Specific Krm2 Overexpression and Lrp5 Deficiency Have Different Effects on Fracture Healing in Mice. PLoS One. 2014;9:e103250
  Liedert A, Röntgen V, Schinke T, Benisch P, Ebert R, Jakob F, Klein-Hitpass L, Lennerz JK, Amling M, Ignatius A
  
• The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status. Dis Model Mech. 2015;8:93-104
  Wehrle E, Liedert A, Heilmann A, Wehner T, Bindl R, Fischer L, Haffner-Luntzer M, Jakob F, Schinke T, Amling M, Ignatius A