Bündelung komplexer Informationen zu Tumoren und Zellpopulationen für ein besseres Verständnis von Therapieresistenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Susanne Horn; Professor Dr. Dirk Schadendorf
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257

Eine möglichst umfassende Charakterisierung der molekularbiologischen Eigenschaften und immunologischen Signalwege von Tumoren unter Immuntherapie bilden die Basis für die Entwicklung von Diagnostika und Therapeutika. Im Zusammenhang mit der modernen Therapie des Melanoms via Immun-Checkpoint-Blockade sollen nun prädiktive Marker etabliert und validiert werden, die Vorhersagen eines langfristigen Therapie-Erfolgs für den entsprechenden Teil der Patienten erlauben. Unsere Sammlung von Biomaterial und die Annotation einer Vielzahl von zusätzlichen Parametern wie zum Beispiel klinischen Daten ermöglicht uns eine anschließende multivariate Analyse der Überlebenszeiten. Hierbei spielen Co-Variablen wie die Mutationslast, Blutwerte und Immun-Infiltrate eine essenzielle Rolle. Mit molekularbiologischen Analysen der Tumorheterogenität von Tumoren und Einzelzellen untersuchen wir, wie gewebespezifische Gen-Expression, die Melanom-Metastasen im Hirn, in der Lunge und der Haut voneinander unterscheidet und prüfen, inwiefern eine Expressionssignatur mit dem Therapieerfolg korreliert. Mit der Erweiterung von bereits bestehenden Annotationen aus high-throughput Sequenzierungen und durch die Annotation von neuen Datensätzen erfassen wir nun auch epigenetische und metabolische Marker, Faktoren des Immunsystems (HLA) sowie die Toxizitäten der Immun-Checkpoint-Blockade. Wir unterstützen außerdem die Analysen von komplexen Datenbeständen mit der Entwicklung von Software und leicht zugänglichen Webtools, die wir im PhenoTImE data share (‘translational hub’) zur Verfügung stellen. Artifizielle, neuronale Netzwerke können momentan noch nicht zuverlässig die Wirksamkeit der Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf der Basis von Transkriptomen vorhersagen. Daher planen wir die Implementierung eines Bayes’schen Algorithmus um die Identifizierung von klinisch relevanten Genen zu erleichtern. Die vorgeschaltete Verknüpfung von Forschungsdaten erreichen wir mit dem Serversystem, das wir in der ersten Förderperiode zum Nutzen der gesamten klinischen Forschergruppe aufgebaut haben. Mit einem erleichterten Austausch von Quantifizierungen aus den Rohdaten großer ‘omics’ Datensätze erlangen unsere kollaborativen Analysen mit weniger Zeitverlust eine bessere Vernetzung von Daten und Metadaten. Mit dieser Expertise aus der Melanomforschung nähern wir uns inzwischen weiteren Entitäten in Zusammenarbeit mit der jeweiligen Disziplin. So ist geplant, diese komplexen molekularbiologisch-klinischen Datenanalysen zukünftig in institutionelle Plattformen für ‘multi-omics tumor tissue profiling’ und interdisziplinäre Tumorboards zu integrieren.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Dr. David Liu