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Projekt
Analyse und Targeting HLA Klasse II-positiver Zellzustände des Melanoms in der Therapieresistenz
Antragstellerin
Professorin Dr. Annette Paschen
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257
Eine Subgruppe von Melanomen zeichnet sich durch die konstitutive Expression von HLA-Klasse II (HLA-II) Oberflächenmolekülen aus. Das HLA-II Gennetzwerk wird durch den Regulator CIITA kontrolliert und umfasst Antigen-präsentierende Moleküle (HLA-DR, -DP, DQ) sowie akzessorische Komponenten, die den Zusammenbau der HLA-II-Antigen Komplexe kontrollieren. Unter normalen Zellen ist die konstitutive CIITA-abhängige HLA-II (constCIITA/HLA-II) Expression auf professionelle Antigen-präsentierende Zellen (pAPCs), wie Dendritische Zellen, Makrophagen und B Zellen beschränkt, welche die primäre Aktivierung HLA-II-abhängiger CD4 T Zellen kontrollieren. In Nicht-pAPCs wird die CIITA/HLA-II Expression durch das inflammatorische Zytokin IFN über den JAK/STAT Signalweg induziert. Daher ist die IFN-unabhängige constCIITA/HLA-II Melanomzellphänotyp außergewöhnlich. Die constCIITA/HLA-II Expression wird zum einen als anti-tumorigen eingestuft, da sie zu einer Aktivierung zytotoxischer CD4+ T Zellen führen kann. Zum anderen wurde die constCIITA/HLA-II Expression mit pro-tumorigenen Stammzell-ähnlichen Eigenschaften des Melanoms in Zusammenhang gebracht. Bislang sind die Mechanismen, die zur Entstehung des constCIITA/HLA-II Melanomzellphänotyps führen weitestgehend unklar. Unsere Arbeiten während der ersten Förderperiode (FP1) der Klinischen Forschergruppe PhenoTImE zeigten, dass die constCIITA/HLA-II Expression auf bestimmte Differenzierungsstadien des Melanoms begrenzt ist. Unter Verwendung verschiedener Patientenmodellen bestehend aus gepaarten HLA-DRpos und HLA-DRneg Tumorzellen konnten wir eine erhöhte Medikamenten-Resistenz der HLA-DRpos constCIITA/HLA-II Zellen nachweisen. Darüber hinaus beobachteten wir eine Anreicherung des constCIITA/HLA-II Phänotyps in Arzneimittel-induzierten resistenten Zellpopulationen, nicht nur beim Melanom sondern auch beim Pankreaskarzinom. Die Klinische Forschergruppe PhenoTImE stellt eine optimale Plattform dar, um in FP2 (i) die Regulatoren der constCIITA/HLA-II Expression in spezifischen Differenzierungszuständen des Melanoms zu definieren, (ii) constCIITA/HLA-II Melanomzellen unter Arzneimittelbehandlung nachzuverfolgen und deren intrinsisches Resistenzpotenzial zu ermitteln, (iii) im präklinischen Setting den constCIITA/HLA-II Melanomzellphänotyp gezielt mittels CD4+ T Zellen zu eliminieren. Das Targeting der constCIITA/HLA-II Melanomzellen könnte ein effizienter Ansatz sein, die Therapieresistenz des Melanoms zu überwinden und hätte damit unmittelbaren Einfluss auf das Design bestehender personalisierte Behandlungsprotokolle. Darüber hinaus könnte die molekulare Analyse des constCIITA/HLA-II Melanomzellphänotyps zu neuen Biomarkern führen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
