Einfluss des löslichen Flt-1 auf die Endothelzellaktivierung und seine Bedeutung für die Leukozytenadhäsion und mikrovaskuläre Dysfunktion im Tiermodell des Ischämie-Reperfusions-Schadens

• Antragstellerin: Privatdozentin Giovana Seno Di Marco, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418505912

Die akute Nierenschädigung (AKI) ist eine komplexe und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Eine der Hauptursachen für die AKI ist der Ischämie-Reperfusions-Schaden (IR) der Niere, in dessen Folge es zu einer verminderten renalen Durchblutung kommt. Beim IR-assoziierten AKI spielen sowohl die Aktivierung von Endothelzellen als auch Entzündungsmechanismen, die zu einer Störung der renalen Mikrozirkulation führen, eine Schlüsselrolle. Eine mögliche Erklärung für die gestörten vaskulären Regenerationsprozesse in der AKI ist, dass die renale IR zu einem Shift proangiogener zugunsten antiangiogener Faktoren führt. Wir konnten zeigen dass Serumspiegel des löslichen endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-1 (kurz: sFlt-1) nach der IR Induktion in der Maus erhöht sind. Auch die Nierentransplantation im Menschen, welche die klinische Situation der IR modellhaft wiederspiegelt, führt zu erhöhten sFlt-1 Spiegeln. sFlt-1 führt über eine Neutralisierung des für die endotheliale Zellintegrität essentiellen VEGF zu einer Störung der endothelialen Funktion und der Mikrostrombahn. Die Bedeutung von sFlt-1 in der Endothelzellaktivierung, einem wichtigen Schritt in der endothelialen Leukozytenadhäsion und der dadurch getriggerten Inflammation ist noch unerforscht. In vitro Untersuchungen zeigen, dass rekombinantes sFlt-1 die Adhäsivität von Endothelzellen zu Leukozyten erhöht. Intravitalmikroskopische Untersuchungen (M. cremaster, Maus) zeigen, dass erhöhte sFlt-1 Spiegel zu einer Zunahme der endothelialen Leukozytenadhäsion und –Transmigration führen. In der Niere fördert sFlt-1 die endotheliale Leukozytenadhäsion, führt zu einer erhöhten Expression proinflammatorischer Mediatoren und einer verminderten renalen Durchblutung. Diese Befunde deuten darauf hin, dass sFlt-1 per se zu einem dem ischämischen AKI vergleichbaren Endothelschaden führen kann. In nierentransplantierten Patienten korrelieren erhöhte sFlt-1 Spiegel mit Markern der endothelialen Zellaktivierung (sVCAM) und Inflammation (CRP). Erhöhte sFlt-1 Spiegel sind mit einer verminderten Gefäßdichte in Nierenbiopsien und mit Outcome Parametern, die typischerweise bei ischämischen AKIs in diesen Patienten gefunden werden (akute Rejektion, Transplantatdysfunktion, etc.) assoziiert. Folgende Hypothesen sollen untersucht werden: 1) sFlt-1 führt über eine endotheliale Zellaktivierung zu einer vermehrten Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen und triggert darüber den IR-Schaden. 2) sFlt-1 führt über den Mechanismus einer vermehrten endothelialen Leukozyten- Adhäsion zu einem Endothelschaden und darüber zu einer mikrovaskulären Gefäßrarefizierung. Eine therapeutische Antagonisierung von sFlt-1 müsste demnach über den Mechanismus einer reduzierten Leukozytenrekrutierung/-adhäsion den I/R Schaden minimieren und den mikrovaskulären Gefäßverlust reduzieren. Das bessere Verständnis der Rolle von sFlt-1 in Entzündungsprozessen trägt dazu bei, die Bedeutung von sFlt-1 in der AKI besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Marcus Brand