Einfluss des löslichen Flt-1 auf die Endothelzellaktivierung und seine Bedeutung für die Leukozytenadhäsion und mikrovaskuläre Dysfunktion im Tiermodell des Ischämie-Reperfusions-Schadens
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vaskuläre Endothel stellt eine durchlässige Barriere da, die auf unterschiedliche Signal- und Botenstoffe reagiert. Eine Störung der endothelialen Homöostase erhöht die vaskuläre Permeabilität, Entzündung und zelluläre Transdifferenzierung. Die Endothelzellaktivierung und Inflammation resultieren in einer verstärkten Adhäsion von Leukozyten an das Endothel und eine Einwanderung in die Gefäßwand. Dies kann in Folge zu einer Störung der Mikrozirkulation führen. Diese Mechanismen sind womöglich im Ischämie-Reperfusionsschaden (IR) der akuten Nierenfunktionsstörung pathophysiologisch von zentraler Bedeutung. Das in zahlreichen Nierenerkrankungen beobachtete Phänomen einer gestörten vaskulären Regeneration könnte in einer veränderten Expression pro- und anti-angiogener Faktoren zugunsten einer Antiangiogenese liegen, die folglich zu einer vaskulären Instabilität beitragen kann. In diesem Kontext konnte gezeigt werden, das erhöhte Plasmaspiegel von sFlt-1 durch eine gezielte Neutralisierung des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF, der durch seine proangiogenen Eigenschaften für die Aufrechterhaltung der endothelialen Zellgesundheit von zentraler Bedeutung ist, zu einer Störung der gefäßendothelialen Integrität führt. Chronisch erhöhte sFlt-1 Spiegel führen dabei nachweislich über die Induktion einer endothelialen Dysfunktion zu einer Kompromittierung der mikrovaskulären Funktion und Struktur. Während die pathophysiologische Bedeutung von sFlt-1 in der Erzeugung einer endothelialen Fehlfunktion bereits gut charakterisiert ist, ist seine Rolle in der Induktion endothelialer Inflammation bislang weitgehend unverstanden. Auch wenn wir im Ischämie-Reperfusionsmodell der Maus keinen direkten Einfluß von sFlt-1 auf die vaskuläre Leukozyteninfiltration nachweisen konnten, identifizierten wir durch unsere experimentellen Studien zwei Mechanismen, über die sFlt-1 die endotheliale Homöostase beeinflussen könnte: 1. der Kollaps der endothelialen Glykokalyx (eGC) und 2. die Steifigkeitszunahme des endothelialen Zellkortex. Die unter sFlt-1 Einfluss gemessenen Änderungen in der endothelialen Zellsteifigkeit sind ein Hinweis für die struktuellen und funktionellen Veränderungen des Gefäßendothels unter chronischer sFlt-1 Exposition. Interessanterweise konnte bereits für verschiedene inflammatorische Erkrankungen und auch Nierenerkrankungen gezeigt werden, das die Schädigung der eGC hauptursächlich für die Entstehung der endothelialen Dysfunktion bedeutsam ist. Durch eine Größenabnahme der eGC führt sFlt-1 über eine vermehrte Adhäsion von Monozyten an das Endothelium zu einer verstärkten Mikroinflammation. Erhöhte sFlt-1 Plasmaspiegel finden sich interessanterweise nicht nur bei Nierenerkrankungen, sondern auch in der Präeklampsie, der Herzinsuffizienz und bei viralen Infektionserkrankungen wie beispielsweise COVID-19. Die Ergebnisse unserer Studien können dazu beitragen, die bei diesen Erkrankungsbildern beobachteten sFlt-1 assoziierten negativen Folgekomplikationen, die nicht ausschließlich auf eine gestörte Angiogenese zurückzuführen sind, besser zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Bedeutung des solublen VEGF-Rezeptors-1 für die gestörte renale Mikrostrombahn im Tiermodell der akuten Nierenerkrankung (Ischämie- Reperfusions-Modell der Maus).
Wewers T.
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Circulating Soluble Fms-like Tyrosine Kinase in Renal Diseases Other than Preeclampsia. Journal of the American Society of Nephrology, 32(8), 1853-1863.
Wewers, Theresa M.; Schulz, Annika; Nolte, Ingo; Pavenstädt, Hermann; Brand, Marcus & Di Marco Giovana, S.
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Lösliche fmslike tyrosine kinase-1 (sFlt-1) verursacht Schäden an der endothelialen Glycocalyx. Poster 146, Kongress für Nephrologie 2021 – 13. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie.
Schulz A., Hesse B., Beul K., Lukasz A.H., Di Marco G.S. & Brand M.
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Damage of the endothelial glycocalyx and cortical stiffening - two new mechanisms of action of soluble Fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) contributing to endothelial dysfunction beyond angiogenesis.
Schulz A.
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The Soluble Fms-like Tyrosine Kinase-1 Contributes to Structural and Functional Changes in Endothelial Cells in Chronic Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences, 23(24), 16059.
Schulz, Annika; Drost, Carolin Christina; Hesse, Bettina; Beul, Katrin; Brand, Marcus & Di, Marco Giovana Seno
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The Endothelial Glycocalyx as a Target of Excess Soluble Fms-like Tyrosine Kinase-1. International Journal of Molecular Sciences, 24(6), 5380.
Schulz, Annika; Drost, Carolin C.; Hesse, Bettina; Beul, Katrin; Boeckel, Göran R.; Lukasz, Alexander; Pavenstädt, Hermann; Brand, Marcus & Di Marco Giovana, S.
