Bedeutung des NKG2D Signalweges auf die T und NK Zellfunktion im Schlaganfall
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Schlaganfälle sind die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der häufigsten Ursachen für langfristige, körperliche Einschränkungen im Erwachsenenalter. Entzündungsprozesse nach einem Schlaganfall spielen eine wichtige Rolle für die weitere Krankheitsentwicklung. Einige Studien stellten die Beteiligung von T und NK (natürliche Killer) Zellen an der Immunantwort nach einem Schlaganfall fest. Das hierfür häufig verwendete immundefiziente Rag1-/- Tiermodell hat keine reifen T- und B-Zellen. Die verbleibenden NK-Zellen in den Rag1-/- Tieren könnten jedoch eine Rolle in der Schlaganfallpathogenese haben und die Funktionalität dieser Zellen ist bisher ungeklärt. Daher wurde der immunologische Phänotyp sowie die Funktionalität der NK-Zellen von Rag1-/- und Kontroll-Mäusen im Schlaganfall untersucht. Da keine Unterschiede gefunden wurden, sollten NK-Zellen bei der Interpretation von Daten aus Rag1-/- beim experimentellen Schlaganfall berücksichtigt werden. Unter Verwendung des NRG Mausmodells, das defizient für T-, B- und NK-Zellen ist, wurde die Relevanz von NK-Zellen bei der Schlaganfallprogression untersucht. Wie auch in Rag1-/- Tieren, zeigte der NK- Zelltransfer in NRG-Mäuse vor der Induktion eines Schlafanfalls einen negativen Einfluss von NK-Zellen auf den Schlaganfallverlauf. Die Abwesenheit von NK-Zellen wirkte sich im experimentellen Schlaganfallmodell protektiv aus, während sich durch den Transfer von NK-Zellen in NRG-Mäuse die Pathologie verschlimmerte. Nun wollten wir den zugrundeliegenden Mechanismus der NK-Zell-vermittelten Gewebeschäden nach ischämischer Schädigung verstehen. Eine Blockade des Immunrezeptors NKG2D, der auf NK-, NKT- und Untergruppen von T-Zellen exprimiert wird, zeigte eine Beteiligung des NKG2D-Signalwegs an der Schlaganfallpathogenese. So verkleinerte sich nach NKG2D-Blockade das Infarktvolumen, die neurologischen Defizite wurden besser und die Infiltration von Immunzellen nahm ab. Mithilfe von Transferexperimenten verschiedener NKG2D-exprimierender lymphoider Immunzelluntergruppen in immundefiziente Mäuse mit und ohne Rezeptorblockade konnte gezeigt werden, dass überwiegend NK-Zellen und zytotoxische CD8+ T-Zellen diesen schädlichen, NKG2D-abhängigen Effekt auf die Schlaganfallprogression vermitteln. Die NKG2D-vermittelte Aktivierung der CD8+ T-Zellen erfolgte direktstimulatorisch ohne Beteiligung des T-Zell-Rezeptors und induzierte zytotoxische Effektor-Funktionen. Expression und Lokalisierung von NKG2D-Liganden in murinem und menschlichem Hirngewebe wurden nach Schlaganfall untersucht und auch nachgewiesen. Der Nachweis des NKG2D-Rezeptors und seiner Liganden in Gehirnproben von Schlaganfallpatienten unterstreicht die Relevanz der präklinischen Beobachtungen. Durch seine Expression auf Schlaganfallrelevanten Immunzelltypen und der möglichen pharmakologischen Modulation dieses Signalwegs ist NKG2D ein vielversprechendes therapeutisches Ziel im Schlaganfall. Diese Arbeit konnte einen zugrundeliegenden Mechanismus der NK-Zell-vermittelten Gewebeschädigung identifizieren und trägt so zu einem besseren Verständnis der komplexen Immunantwort nach ischämischem Schlaganfall bei.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Natural Killer Cells Are Present in Rag1−/− Mice and Promote Tissue Damage During the Acute Phase of Ischemic Stroke. Translational Stroke Research, 13(1), 197-211.
Rolfes, Leoni; Ruck, Tobias; David, Christina; Mencl, Stine; Bock, Stefanie; Schmidt, Mariella; Strecker, Jan-Kolja; Pfeuffer, Steffen; Mecklenbeck, Andreas-Schulte; Gross, Catharina; Gliem, Michael; Minnerup, Jens; Schuhmann, Michael K.; Kleinschnitz, Christoph & Meuth, Sven G.
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Impact of NKG2D Signaling on Natural Killer and T‐Cell Function in Cerebral Ischemia. Journal of the American Heart Association, 12(12).
David, Christina; Ruck, Tobias; Rolfes, Leoni; Mencl, Stine; Kraft, Peter; Schuhmann, Michael K.; Schroeter, Christina B.; Jansen, Robin; Langhauser, Friederike; Mausberg, Anne K.; Fender, Anke C.; Meuth, Sven G. & Kleinschnitz, Christoph
