Verstärkter Krankheitsverlauf nach oder Schutz vor Infektion mit dem Respiratorischen Synzytial Virus ist abhängig von dem zur adenoviralen Vektorimmunisierung eingesetzten Subtyp
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) ist die Hauptursache für schwere Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen und Kleinkindern. Da natürliche Infektionen keine dauerhafte Immunität hervorrufen, werden neue Impfstoffe benötigt, die einen langfristigen Schutz bieten. Heterologe Prime-Boost-Immunisierungen mit Nukleinsäure-basierten Impfstoffen, DNA oder RNA, in Kombination mit adenoviralen Vektoren (rAd) waren in Tiermodellen sehr effizient. Während der SARS-CoV-2-Pandemie erwiesen sich adenovirale Vektoren auch beim Menschen als schützend gegen schwere COVID-19-Erkrankungen. In unserer Studie haben wir einen neuen adenoviralen Vektorimpfstoff auf der Grundlage des seltenen humanen Serotyps rAd19a untersucht und seine Immunogenität und Wirksamkeit direkt mit dem hoch immunogenen, gut charakterisierten rAd5 Vektor in einem RSV-Modell der Maus verglichen. Das heterologe Impfschema besteht aus einer ersten intramuskulären DNA-Impfung und einer Auffrischungsimpfung mit den adenoviralen Vektoren, die alle für das F-Protein von RSV als Antigen kodieren. Interessanterweise lösten beide adenoviralen Vektoren systemische und mukosale Immunantworten aus und boten einen wirksamen Schutz vor einer nachfolgenden RSV-Infektion, wenn sie intranasal verabreicht wurden. Die intramuskuläre Auffrischungsimpfung mit rAd19- Vektoren führte jedoch zu einem schnelleren Gewichtsverlust nach einer RSV-Infektion im Vergleich zu nicht geimpften Tieren, was auf eine Verstärkung der Krankheitsschwere hindeutet. Im Gegensatz dazu schützt der rAd5 Vektor auch nach intramuskulärer Gabe vor einer RSV-induzierten Erkrankung. In diesem Projekt haben wir die Immunantworten, die durch die verschiedenen Impfansätze und der anschließenden RSV-Infektion induziert wurde, detailliert analysiert, um die dem Schutz oder der Krankheitsverstärkung zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen. Ein wichtiger Unterschied zwischen der intramuskulären und der intranasalen Applikation der rAd19-Vektoren ist die Fähigkeit, mukosale Immunantworten auszulösen. Die Präsenz lokaler IgA-Antikörper und gewebsresidenter T-Gedächtniszellen im Respirationstrakt korreliert mit einer raschen Kontrolle der RSV-Replikation, während eine verzögerte, aber stärkere systemische Recall-Antwort bei den intramuskulär immunisierten Tieren die Ursache für die immunvermittelte Verstärkung der RSV-induzierten Krankheit sein könnte. Zusammenfassend lassen sich aus dieser Studie zwei wichtige Schlussfolgerungen ziehen, die für die künftige Entwicklung von Impfstoffen gegen bestehende und neu auftretende Atemwegsviren von großer Bedeutung sein werden. Erstens sprechen die Vorteile der lokalen Immunität hinsichtlich der Viruskontrolle eindeutig für die weitere Entwicklung und Optimierung von mukosalen Impfstoffen für die Translation zum Menschen. Zweitens unterstreicht die unbeabsichtigte Krankheitsverstärkung durch die bloße Änderung des Serotyps des viralen Vektors die Notwendigkeit einer intensiven präklinischen Charakterisierung jedes neuen Impfstoffkandidaten in dem entsprechenden Krankheitsmodell.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mucosal immunization with an adenoviral vector vaccine confers superior protection against RSV compared to natural immunity. Frontiers in Immunology, 13.
Maier, Clara; Fuchs, Jana; Irrgang, Pascal; Wißing, Michael Hermann; Beyerlein, Jasmin; Tenbusch, Matthias & Lapuente, Dennis
