Lipophile Prodrugs von Oligonucleotiden: Synthese, Eigenschaften und Konjugate für Zell-Targeting

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Ducho
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419032274

Oligonucleotide (ON) stellen aufgrund ihres Potenzials zur sequenzspezifischen Bindung an körpereigene Nucleinsäuren attraktive Wirkstoff-Kandidaten dar. So können einzelsträngige ON über den Antisense-Mechanismus (also über sequenzspezifische Bindung an mRNA) die Proteinbiosynthese hemmen und somit selektiv ein Genprodukt adressieren. Die potenziellen therapeutischen Anwendungen von ON gehen allerdings mit erheblichen Hürden einher. Vor allem die pharmakokinetischen Eigenschaften (Zellaufnahme und Stabilität) von ON sind so ungenügend, dass die chemische Modifikation der Rückgrat-Struktur dieser Biooligomere unausweichlich ist. Daher sind bereits zahlreiche Variationen des Nucleinsäure-Rückgrats untersucht worden. Trotz einiger bemerkenswerter Erfolge konnte keine dieser Rückgrat-Modifikationen als universell einsetzbares Werkzeug für eine pharmakologisch nützliche chemische Veränderung der Nucleinsäure-Struktur etabliert werden.Vor diesem Hintergrund wird das Design von Prodrug-Konzepten für ON zur Verbesserung ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften diskutiert. Hierbei soll das polare polyanionische Rückgrat der ON mit lipophilen Struktureinheiten "maskiert" werden und diese lipophilen "Masken" nach erfolgter Zellpenetration intrazellulär wieder abgespalten werden, um das ON freizusetzen ("chemisches trojanisches Pferd"). In diesem Projekt sollen neuartige Prodrugs von einzelsträngigen ON mit potenzieller Antisense-Aktivität entwickelt und untersucht werden. Insgesamt soll dadurch ein grundlegender Beitrag zur Entwicklung von modifizierten ON mit therapeutischem Potenzial geleistet werden. Die Synthese neuer ON-Prodrugs soll etabliert und die Produkte detailliert auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften untersucht werden. Des weiteren soll ein zelluläres Targeting der ON-Prodrugs etabliert werden, um eine potenzielle therapeutische Eignung als Antisense-Agenzien zu erzielen. Hierfür soll ein neuartiger Ansatz zum Zell-spezifischen Targeting Estrogen-abhängiger Brustkrebszellen untersucht werden, der auf der Konjugation niedermolekularer Targeting-Einheiten mit den ON-Prodrugs beruhen wird. Aus diesen Arbeiten soll ein ON-Prodrug als Wirkstoff-Kandidat mit Aktivität gegen Brustkrebszellen resultieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen