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Projekt
Molekulare Mechanismen abnormaler TDP-43 Phasenübergänge und ihre pathologischen Konsequenzen in Neuronen und Gliazellen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Dorothee Dormann; Professor Dr. Jovica Ninkovic
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419139133
Abnormale Phasenübergänge liegen der Bildung zytosolischer Aggregate des RNA-Bindeproteins TDP-43 (TAR-DNA-bindendes Protein von 43 kDa) bei neurodegenerativen Erkrankungen und nach traumatischen Hirnverletzungen zugrunde. Es wird angenommen, dass sowohl TDP-43 Funktionsverlust als auch Funktionsgewinn in Neuronen und Gliazellen zur Neurodegeneration beiträgt. Unsere vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass abnormale Phasenübergänge von TDP-43 in Mikroglia nach einer Hirnverletzung im Zebrafisch zur Aktivierung von Mikroglia und deren Akkumulation an Gehirnläsionen führen. Wir konnten außerdem zeigen, dass TDP-43-Kondensation in Mikroglia durch den Verlust von Progranulin (PGRN) gefördert wird und dass PGRN die TDP-43-Kondensation in vitro unterdrückt. Der Verlust der PGRN-Funktion und anhaltende TDP-43-induzierte Mikroglia-Aktivierung beeinträchtigt die Gehirn-Regeneration im Zebrafisch. Dieses Forschungsprojekt hat zum Ziel, die molekularen Grundlagen von TDP-43-Phasenübergängen zu entschlüsseln und zu verstehen, wie krankheits-assoziierte Mutationen und das krankheits-assoziierte PGRN-Protein TDP-43-Phasenübergänge in Nerven- und Gliazellen regulieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir untersuchen, wie rationale und krankheits-assoziierte Mutationen in der TDP-43-Sequenz das Phasentrennungsverhalten von TDP-43 in vitro beeinflussen. Durch Einbringen von TDP-43-Mutanten mit verändertem Phasentrennungsverhalten in neuronale Zellinien und gemischte Gliakulturen, die Mikroglia enthalten, werden wir untersuchen, wie abnormale TDP-43-Phasentrennung die dynamischen Eigenschaften von TDP-43-Kondensaten in diesen Zelltypen beeinflusst. Darüber hinaus werden wir entschlüsseln, wie eine abnormale TDP-43-Phasentrennung die Aufnahme von TDP-43 in neuronale und gliale Zellen sowie die Funktionen und den Aktivierungszustand von Mikroglia beeinflusst. Schließlich wollen wir verstehen, wie PGRN mit TDP-43 interagiert und TDP-43-Kondensation in vitro und in vivo zu unterdrückt.Ein molekulares Verständnis von TDP-43-Phasenübergängen und der direkte Vergleich von TDP-43-Phasenübergängen in verschiedenen neuralen Zelltypen wird zu einem besseren Verständnis der pathologischen Relevanz abnormaler Phasenübergänge führen, und wird enthüllen, wie sie die physiologischen Funktionen und Eigenschaften krankheitsrelevanter Zelltypen verändern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
