Die Rolle von Perizyten bei vaskulärer Amyloidose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Jasmin Kim Hefendehl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269353708

Obwohl das menschliche Gehirn nur 2% der Körpermasse ausmacht, verbraucht es 20% der vorhandenen Sauerstoff- und Glukose Vorräte. Um diesen hohen Verbrauch gewährleisten zu können, ist ein funktionaler zerebraler Blutfluss unumgänglich um die Gesundheit des Gehirns zu sichern. Die Störung von zerebralem Blutfluss bringt die Hirnfunktion innerhalb von Sekunden zum Erliegen und verursacht bleibende Hirnschäden innerhalb einiger Minuten. Die Alzheimer Erkrankung (AD) ist eine neurodegenerative Krankheit mit multiplen Sub-Typen welche die vaskuläre Demenz einschließt, in welcher sich Amyloid-β (Aβ) Ablagerungen nicht im Parenchym des Gehirns, sondern an den Blutgefäßen ablagert. Ein typisches Symptom der Krankheit ist die zerebralen Blutfluss Störung, was impliziert das das beobachtete Phänomen nicht nur ein Symptom, sondern ein pathologisches Ereignis ist, welches aktive zum Krankheitsbild beiträgt. Die Neurovaskuläre Einheit (NVU) besteht aus unterschiedlichen Zelltypen welche Endothelzellen, Aktinzellen der glatten Muskulatur, Gliazellen und Perizyten beinhalten. Perizyten sind von besonderem Interesse für uns; sie befinden sich im Zentrum der NVU und sind essentiell für die Blut-Hirn-Schranken Integrität, funktionelle Hyperämie und spielen eine im Abtransport von Aβ aus dem Parenchym. Die Erforschung von Periyzten hat in den letzten Jahren zugenommen, jedoch ist ihre Rolle in pathologischen Zuständen weitgehend unklar. Teilweise kann man dies dem Fakt zuschreiben, das spezifische Perizyten Marker fehlen und sie bislang durch eine lose definierte Gruppe von Protein Markern, wie beispielsweise neural/glial antigen 2 (NG2) oder platelet-derived growth factor receptor β (PDGFR-β) identifiziert werden, welche nicht nur auf Periyzten zu finden sind und zudem zellstadiums abhängige Expressionsmuster aufweisen; ein Problem welches sich in pathologischen Zuständen amplifiziert. Wir haben ein neues Maus Modell entwickelt, welches Periyzten spezifisch unter dem Hic1 (Hypermethylated in Cancer 1) Promoter markiert und uns erlaubt die Zellen, im gesunden und erkrankten Zustand, zu verfolgen und zu isolieren. Das Trankskriptionsrepressorgen Hic1 wird genutzt um die Expression von tdTomato unter CreERT2 Einfluss zu steuern. Dadurch erlangen wir eine komplette Markierung der Zell Population in allen Hirnregionen, welche unter Grundbedingungen keine ektopische Markierung aufweist. Die Kreuzung dieses neuen Maus Modells mit einem Model der vaskulären Demenz erlaubt uns die pathologischen Langzeitveränderungen der Periyzten Morphologie, Funktion und Blutflussregulierung in vivo und ex vivo zu untersuchen. Dazu werden wir unterschiedliche Methoden verwenden, welche in vivo 2-Photonen Mikroskopie, RNA Sequenzierung sowie primären Zellkulturen beinhalten. Das vorgestellte Projekt wird uns Details zu Signalwegstörungen in Perizyten unter Ablagerung von Aβ an Blutgefäßen aufweisen, welche uns potentielle Präventionsstrategien sowie neue Biomarker aufzeigen können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2325: Interaktionen an der Neurovaskulären Schnittstelle