Sauerstoff induzierte Schädigung der unreifen Interneurone als Ursache von Verhaltensauffälligkeiten bei sehr unreifen Frühgeborenen

• Antragsteller: Dr. Till Scheuer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419338280

Weltweit werden jährlich 15 Millionen Kinder zu früh geboren. Sehr unreife Frühgeborene zeigen trotz zahlreicher Fortschritte in der medizinischen Behandlung oftmals eine beeinträchtige kognitive und emotionale Entwicklung. Während bei reifen Neugeborenen die Geburt mit einem physiologischen Sauerstoffanstieg im Blut einhergeht, kann bei Frühgeborenen der vorzeitig eintretende O2-Anstieg die unreifen Organe schädigen. Fast 50% aller Frühgeborenen unter einem Geburtsgewicht von 1500 Gramm zeigen im Laufe ihrer Entwicklung Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsdefizite, gestörtes Sozialverhalten, und eingeschränktes Lernverhalten. Die neuronalen Ursachen sind bis heute unzureichend identifiziert. Neben einer Hypomyelinisierung und Schädigung der weißen Substanz kann auch die Entwicklung von inhibitorischen GABAergen Interneuronen geschädigt werden. Die fetale Entwicklung der Interneurone vollzieht sich insbesondere während des letzten Trimesters der Schwangerschaft und ist bei zu früher Geburt drastischen Umweltveränderungen ex utero ausgesetzt. Die große Vulnerabilität der Interneurone zeigt sich auch in post mortem Untersuchungen, in denen eine Verminderung der Interneurone im Kortex ehemaliger Frühgeborenen belegt wurde. In unseren Voruntersuchungen bei Mäusen sind langfristige Auswirkungen von neonataler Hyperoxie anhand von Verhaltenstests nachzuvollziehen, in denen eine signifikante Beeinträchtigung des Lernverhaltens und des Sozialverhaltens zu finden war. Die immunhistologischen Analysen in den Tieren zeigen dabei einen Verlust der Anzahl kortikaler GABAerger Interneurone; die Ursache scheint vor allem in einer Störung von Migration der Interneurone zu liegen. Das Migrationsdefizit ist dabei durch eine reduzierte Expression von Sdf1 im Kortex sowie in Astrozyten und in Mikroglia nach Hyperoxie zu erklären. In unseren weiterführenden Tierversuchen werden wir daher Knock-out von astrozytärem und mikrogliärem Sdf1 in vivo durchführen, um die Auswirkungen des reduzierten Sdf1 auf die interneuronale Entwicklung und auf das Verhalten der Tiere zu definieren und mit denen von Hyperoxie-exponierten Tieren zu vergleichen. Da Hif1a (hypoxia inducible factor 1a) bekanntermaßen die Expression von Sdf1 und dessen Rezeptor Cxcr4 steuert und selbst durch hohen O2-Gehalt vermindert wird, postulieren wir eine durch O2 regulierte, Hif-1a abhängige Migration als Schädigungsmechanismus, die schließlich zur verminderten Sdf1 Synthese führt. In separierten, kultivierten Astrozyten und Mikroglia werden wir daher den Einfluss von Hif1a auf die Produktion von Sdf1 bestimmen. Diese umfassenden Arbeiten werden in der Zusammenschau helfen, neue Rückschlüsse auf die entwicklungsbedingten Ursachen von Verhaltensveränderungen und Lernstörungen ehemaliger Frühgeborener zu führen und neue Strategien zur Protektion des Gehirns von Frühgeborenen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen