Direkte Reprogrammierung von Mikroglia und verwandter Zellen zu induzierten Neuronen

• Antragsteller: Dr. Marius Mader
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419420155

Mikroglia sind myeloide Zellen mit ubiquitärer Verteilung im zentralen Nervensystem und selbstregenerativer Kapazität. Das reaktive migratorische Verhalten von Mikroglia zu cerebralen Läsionen könnte für gezielte Behandlungen bei multifokalen neurologischen Erkrankungen und neuroregenerative Therapieansätze genutzt werden.Die vorgestellte Studie beabsichtigt zunächst, das Potential von Mikroglia als Zielzellen für direkte neuronale Reprogrammierung zu untersuchen. Aufgrund der Entdeckung, dass dezimierte endogene Mikroglia durch exogene Zellen hämatopoetischen Ursprungs ersetzt werden können, soll ebenfalls die Eignung von hieraus resultierenden Mikroglia-ähnlichen Zellen sowie hämatopoetischen Zellen zur neuronalen Konversion exploriert werden. Ein weitergehendes Ziel des Forschungsvorhabens ist die Entwicklung eines Modells zur Ermöglichung eines systemischen Zugangs zum zentralen Nervensystem durch genmanipulierte Zellen und Verwendung zur in vivo Neurogenese. Zusätzlich soll die Verwendung dieses Ansatzes zur gezielten Neuroregeneration im Bereich cerebraler Pathologien evaluiert werden.Mikroglia und assoziierte Zellen werden genetisch modifiziert und ein in vitro Screening bezüglich Eignung und Effizienz von Transkriptionsfaktoren zur neuronalen Reprogrammierung wird durchgeführt. Resultierende Zellen werden unter Verwendung von immunhistochemischen und elektrophysiologischen Methoden sowie Genexpressionsanalysen hinsichtlich molekularer und funktioneller Eigenschaften untersucht. Nach Transduktion mit den identifizierten proneuralen Transkriptionsfaktoren unter der Kontrolle eines induzierbaren Operators werden Zellen zum Ersatz verminderter endogener Mikroglia verwendet und neuronale Konversion wird in vivo induziert. Dieser Ansatz wird schließlich in einem Modell akuter cerebraler Schädigung angewendet.Die vorgestellte Studie soll zu weiterem Verständnis der Mechanismen direkter neuronaler Konversion sowie der Eigenschaften von Mikroglia und in vivo induzierten neuronalen Zellen führen. Direkte in vivo Reprogrammierung könnte sich als wertvolle translationale Technik für die Entwicklung regenerativer Therapien erweisen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Marius Wernig, Ph.D.