Die Rolle von Perizyten in der Immunpathogenese der Pneumokokken-Meningitis

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Ködel; Professor Dr. Hans-Walter Pfister
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419675111

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Pneumokokken-Meningitis (PM) ist die häufigste und gefährlichste Form der bakteriellen Hirnhautentzündung. Jeder 10. Patient verstirbt an dieser Erkrankung, jeder 2. Überlebende leidet an neurologischen Folgeschäden. Pathologisches Korrelat dieser Residuen sind Gewebeuntergänge in verschiedenen Hirnregionen. Als hauptverantwortlich für die Gewebeschädigung gilt die bei dieser Erkrankung regelhaft zu beobachtende massive Entzündungsreaktion im Zentralnervensystem (ZNS). In den 2 Jahrzehnten hat sich unser Verständnis der Immunpathogenese der PM erheblich verbessert, allerdings ist immer noch weitgehend unklar, welche Zelltypen im ZNS zur Pathogendetektion und Immunaktivierung beitragen. Aufgrund Ihrer perivaskulären Lokalisation (Gefäße gelten als Haupteintrittspforte der Pneumokokken) und ihrer in Zellkulturversuchen beschriebenen, entzündungsfördernden Eigenschaften könnten Perizyten als „Wächterzellen“ bei einer Pneumokokken-Infektion des ZNS fungieren. In diesem Forschungsvorhaben sollte die Bedeutung von ZNS-Perizyten bei der PM genauer untersucht werden. Hierzu führten wir Untersuchungen in Mono- und Ko-Kultursystemen (mit Makrophagen) primärer ZNS-Perizyten sowie in zwei etablierten Tiermodellen der PM durch. Die zentralen Erkenntnisse unserer Studien waren wie folgt: [i] murine und humane Perizyten reagierten auf eine Pneumokokken-Exposition mit der Freisetzung von Zytokinen. [ii] Diese Zytokinfreisetzung erfolgte unabhängig vom Pneumokokken-Serotyp, aber in Abhängigkeit vom bakteriellen Toxin Pneumolysin. [iii] Die Zytokinfreisetzung konnte durch aus Makrophagen stammendes Interleukin-1β erheblich gesteigert werden. [iv] Im Verlauf einer experimentellen PM konnte regional ein Verlust der Perizytenpopulation beobachtet werden. [v] Die pharmakologische Depletion von Perizyten im Zebrafischembryo-Modell der PM führte zu einem stärkeren Hirnödem und einer erhöhten Mortalität. Dementsprechend wurde in einem Meningitis-Modell bei erwachsenen Mäusen nach einer genetischen Perizytenablation eine ausgeprägtere Blut-Hirn-Schranken-Störung und Leukozyteninfiltration beobachtet, was mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf einherging. Die stärkere Leukozyteninfiltration war mit einer höheren Expression chemotaktischer Faktoren im Gehirn von Mäusen mit einer Perizytendefizienz vergesellschaftet. Unsere Untersuchungen zeigten somit, dass ZNS-Perizyten bei der PM eine protektive Rolle spielen, indem sie die Leukozytenmigration behindern und eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke verhindern. Der Erhalt der Integrität der Perizytenpopulation könnte also ein potentielles Ziel für eine neue Therapiestrategie bei der PM sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Neurological infections in 2019: challenges, solutions, and open questions. The Lancet Neurology, 19(1), 19-20.
  Koedel, Uwe; Klein, Matthias & Pfister, Hans Walter
  
• Community-acquired bacterial meningitis. The Lancet, 398(10306), 1171-1183.
  van de Beek, Diederik; Brouwer, Matthijs C.; Koedel, Uwe & Wall, Emma C.
  
• The Glymphatic System: a Potential Key Player in Bacterial Meningitis. mBio, 13(6).
  Oggioni, Marco Rinaldo & Koedel, Uwe
  
• The role of plasminogen activator inhibitor-2 in pneumococcal meningitis. Acta Neuropathologica Communications, 10(1).
  Teske, Nina C.; Engelen-Lee, Joo-Yeon; Dyckhoff-Shen, Susanne; Pfister, Hans-Walter; Klein, Matthias; van de Beek, Diederik; Kirschning, Carsten K.; Koedel, Uwe & Brouwer, Matthijs C.