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Molekulare Grundlagen des peritonealen Stofftransportes und deren Regulation zur Verbesserung der Effizienz der Peritonealdialyse

Antragstellerin Dr. Maria Bartosova
Fachliche Zuordnung Nephrologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419826430
 
Erstellungsjahr 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Schwere chronische Nierenfunktionseinschränkung kann bereits bei Kindern entstehen; sie ist ein starker kardiovaskulärer Risikofaktor, der durch die bei terminalem Nierenversagen erforderliche Blutwäsche (Dialyse) weiter verstärkt wird. Zwei Drittel der PatientInnen, die in der Kindheit terminal niereninsuffizient wurden, versterben im mittleren Erwachsenenalter, mehrheitlich an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Auch nach Nierentransplantation haben die PatientInnen eine eingeschränkte Lebenserwartung, insbesondere durch die dann notwendige immunsuppressive Therapie. Das kardiovaskuläre Risiko ist weiterhin stark erhöht. Kinder eignen sich besonders gut, die zu Grunde liegenden Mechanismen und spezifisch zu untersuchen, da sie im Vergleich zu Erwachsenen kaum Lifestyle Faktoren wie z.B. Rauchen aufweisen und die Grunderkrankungen meist auf die Niere begrenzt sind. Wir haben deshalb von Kindern Proben aus Blutgefäßen (Arteriolen) und dem Bauchfell (Peritoneum) gewonnen. Letzteres dient bei der Peritonealdialyse (PD) als körpereigene Dialysemembran. Proben von nierengesunden Kindern, Kindern an der PD und nach NTx wurden umfassend analysiert und die identifizierten molekularen Schädigungsmechanismen zell- und tierexperimentell validiert. Bereits bei Kindern mit fortgeschrittener CKD ist eine deutliche Gefäßschädigung und Lumen-Einengung nachzuweisen; die zu Grunde liegende Prozesse konnten umfassend auf Gen-Transkriptom- und Proteinebene dargestellt werden. PD führt zu schweren, funktionell bedeutsamen Veränderungen des Bauchfells, mit frühzeitiger Gefäßneubildung und Alteration von Proteinen des para- und transzellulären Stofftransportes, zu langsamer aber progredienter Gefäßschädigung mit Lumen-Einengung und zur Vernarbung (Fibrose). Zeigen konnte ich, dass die äußerste Zellschicht des Bauchfells, das Mesothel, eine wesentliche Rolle beim Umbau zukommt, aber auch eine funktionell wesentliche Transportbarriere darstellt. Die zentralen zellulären und molekularen Schädigungsmechanismen wurden identifiziert, die in den PD-Lösungen enthaltene Glucose und Glucose-Abbauprodukte sind entscheidend. Letztere schädigen die Gefäße im gesamten Körper über die durch die chronische Niereninsuffizienz induzierte Schädigung hinaus erheblich. So werden die Anzahl und Integrität der Gefäßendothelien reduziert. Die erstmals durchgeführte Nanoscale- Gewebsmikroskopie zeigt auf Einzelmolekülebene die Desintegration von abdichtenden Proteinen. Die Exposition der Patienten mit den toxischen Substanzen durch PD sollte zukünftig minimiert werden. Die Aktivierung des Komplementsystems ist ein wesentlicher Schädigungsmechanismus, entsprechende therapeutische Interventionen werden nun in Kooperation mit einem kommerziellen Partner experimentell geprüft. Experimentell zeigen konnte ich, dass das Dipeptid Alanyl-Glutamin die endotheliale Integrität und Barrierefunktion des Peritoneums bei PD verbessern kann, Anserin und andere Histidin-haltige Dipeptide wirken ebenfalls endothelial protektiv. Nach NTx bilden sich die peritonealen Schäden nur partiell zurück. Die fibrotischen Prozesse und ein Teil der entzündlichen Prozesse persistieren, peritoneal aber auch systemisch werden spezifische vaskuläre Schädigungsmechanismen induziert. Den Einfluss der einzelnen Komponenten der immunsuppressiven Therapie kann nun analysiert und Medikamente überprüft bzw. entwickelt werden, die weniger Gefäß schädigend sind. Insgesamt haben diese Studien wesentliche Erkenntnisse zur Ursache und den Mechanismen der klinisch bedeutsamen, peritonealen und vaskulären Schädigung bei chronischer Niereninsuffizienz, durch PD und nach Nierentransplantation ergeben, die als Grundlage für zukünftige Interventionsstudien dienen; erste experimentelle Interventionen ergaben vielversprechende Befunde.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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