Veränderung der subzellulären Organisation während der Entwicklung von hepatischer Steatose

• Antragstellerin: Dr. Natalie Krahmer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419915267

Mit dem weltweiten Anstieg an Adipositas hat auch die Prävalenz von nichtalkoholischer Fettleber (NAFLD) stark zugenommen. In ca. 5-10% der Erkrankungen entwickelt sich aus einer Fettleber eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), was gekennzeichnet ist durch Fibrose und Entzündungsreaktionen und mit einem stark erhöhten Risiko für Zirrhose und Leberkrebs verbunden ist. Bisher ist Steatohepatitis nicht behandelbar und die zellulären Prozesse, die der Krankheitsentstehung zugrunde liegen sind kaum verstanden. Mittels systematischer proteomischer Analyse zellulärer Organellen in steatotischen Mäusen haben wir eine bisher unbekannte zelluläre Reorganisation entdeckt. Die Lipidakkumulation führt zu einem Verlust der charakteristischen Golgi-Apparat (GA) Struktur und einer Relokalisierung aller GA Proteine an sich neu formierenden Lipidtropfen in den Hepatozyten. Dies ist mit einer Reduktion der Proteinsekretion verbunden. Ziel ist es, den zellulären Mechanismus, der dieser Reorganisation zugrunde liegt zu erforschen. Dies könnte in Zukunft ermöglichen therapeutische Ansätze für die Behandlung von NAFLD zu entwickeln.Ich werde die Mechanismen und die strukturellen Grundlagen der Interaktion zwischen GA und Lipidtropfen untersuchen. Durch Kombination proteomischer und mikrosopischer Methoden sollen der zeitliche Ablauf des Relokalisierungsprozesses charakterisiert werden und Ankerproteine zwischen den beiden Organellen identifiziert werden. Ich werde untersuchen ob bestimmte Signalwege die Organelleinteraktion regulieren und welche Rolle die Lipidkomposition der Organellmembranen spielt. Insbesondere wird hierbei die Hypothese getestet werden, dass der Anstieg von Defekten in der Phospholipidschicht, die die Lipidtropfen umgibt oder die Ansammlung spezieller Lipidspezies zu einer Akkumulierung von GA Ankerproteinen auf den Lipidtropfen führt. Zusätzlich werde ich die Rolle der GA Relokalisierung für die Entstehung und das Fortschreiten der hepatischen Steatose untersuchen. Wir werden untersuchen wie der Verlust der GA Struktur die Protein und Lipid Sekretion beeinflusst, sowie sich die Glykosilierung von Proteinen verändert. Wir werden herausfinden ob die Assoziation des GAs mit den Lipidtropfen die Lipidakkumulierung verstärkt oder Entzündungsreaktionen und Fibrose begünstigt und somit die Entwicklung von NASH begünstigt.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen