Rolle der verschiedenen Semaphorin-3C-Isoformen bei krebsassoziierten Desmoplasien.

• Antragsteller: Dr. Juan Rodriguez Vita
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419966437

Krebsforschung fokussiert sich hauptsächlich auf neoplastischen Zellen, obwohl mittlerweile bekannt ist, dass viele Prozesse durch die Mikroumgebung des Tumors reguliert werden. Das stromale Kompartiment im Pankreaskarzinom macht bis zu 90% der Tumormasse aus und besteht hauptsächlich aus Fibroblasten. Während der Wundheilung können Fibroblasten zu Myofibroblasten aktiviert werden. In Tumoren ist diese Aktivierung stabiler, die Sekretion von extrazellulärer Matrix (ECM) und die immunmodulatorischen Eigenschaften stärker. Diese sogenannten Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs) tragen in vielerlei Hinsicht zur Tumorprogression bei. Die Mortalität des Pankreaskarzinoms ist fast identisch zu dessen Inzidenz, hauptsächlich aufgrund der hohen Resistenzen gegen Chemotherapie. Das Stroma wurde als eine der Hauptursachen für dieses Verhalten identifiziert. Die Akkumulation von CAFs, die zur exzessiven Ablagerung von ECM führt, wird auch als Desmoplasie bezeichnet und fördert die Tumorprogression. Zusätzlich dazu schirmen CAFs den Tumor vor Chemotherapeutika ab, indem sie den interstitiellen Druck im Tumor erhöhen, wodurch die Infiltration von Medikamenten in den Tumor verringert wird. Der gezielte Angriff auf des Tumorstroma, könnte die vaskuläre Homöostase innerhalb der Tumoren verbessern und somit eine bessere Verteilung der Chemotherapeutika im Tumor ermöglichen. Dies würde wahrscheinlich zu einer erhöhten therapeutischen Wirkung und weniger Resistenzen führen.Wir vermuten, dass eine Isoform von SEMA3C, einem Mitglied der Semaphorin-Proteinfamilie, eingesetzt werden könnte, um die Desmoplasie im Pankreaskarzinom zu verringern. Es wurde kürzlich beschrieben, dass eine erhöhte SEMA3C-Expression mit verstärkten Wachstum und Metastasierung beim duktalen Pankreasgangkarzinom (PDAC) korreliert. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die SEMA3C-Expression während der Fibrose ansteigt, während die Expression von Furin-Proteasen, die SEMA3C spalten, verschwindet. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass die Furin-gespaltene SEMA3C-p60-Isoform die TGF-β-vermittelte Myofibroblasten-Transdifferenzierung und Fibrose inhibiert. Diese Inhibition wird durch die Unterdrückung der Expression des TGF-β-Rezeptors-II durch PARP1 erreicht.Dieses Projekt zielt darauf ab, besser zu verstehen, wie Semaphorin-3C zur Fibroblasten-Aktivierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs beiträgt und präklinische Strategien zu entwickeln, die diese Aktivierung stören. Wir werden entschlüsseln, wie verschiedene SEMA3C-Isoformen Signale in Fibroblasten übermitteln und wie sich dies auf das Verhalten der Zellen auswirkt. Wir haben bereits mehrere Methoden entwickelt, um die Wirkung von SEMA3C-p60 in PDAC-Mausmodellen zu untersuchen. Dies ermöglicht Analysen zur Auswirkungen auf die Tumorprogression, die tumorassoziierte Desmoplasie, Immunsuppression, Chemotherapie und Metastasierung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen