Role of the different Semaphorin-3C isoforms in cancer-associated desmoplasia.
Final Report Abstract
Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) gehört zu den tödlichsten Krebsarten, wobei das frühe Auftreten von Metastasen ein wesentlicher Grund für die schlechte Überlebensrate ist. Um erfolgreich metastasieren zu können, müssen die Zellen bestimmte Eigenschaften wie Stammzellen und EMT annehmen. Diese werden von der Mikroumgebung beeinflusst, z. B. von krebsassoziierten Fibroblasten (CAF) und der extrazellulären Matrix (ECM). Wir haben beobachtet, dass die verschiedenen SEMA3C-Isoformen die Aktivierung von CAFs auf unterschiedliche Weise beeinflussen. Insbesondere beobachteten wir, dass SEMA3C-p80 ein sehr wichtiges Gen für die ECM-Struktur, Hyaluronan und Proteoglycan Link Protein 1 (HAPLN1), hemmte. Hyaluronan (HA) ist ein Hauptbestandteil des PDAC-Stromas und trägt nachweislich zur Krebsprogression bei. HAPLN1 ist für die Verknüpfung mit der ECM und der 3D-Struktur verantwortlich. Beim Vergleich von Tumor- mit angrenzendem Gewebe von PDAC- Patienten war HAPLN1 im Tumorgewebe hochreguliert. Darüber hinaus korrelierte eine hohe HAPLN1-Expression mit einem schlechten rezidivfreien Überleben und peritonealer Metastasierung in öffentlichen Datensätzen. HAPLN1 überexprimierende KPC-Tumorzellen zeigten eine erhöhte Expression von HA-Synthase 2 (HAS2), was zu erhöhten HA-Spiegeln führte. Die HAPLN1-Expression ging mit einem mesenchymalen und migratorischen Phänotyp und der Bildung von Sphäroiden einher, was auf eine stärkere EMT und stammähnliche Eigenschaften hinweist. Um die in vitro beobachteten Auswirkungen von HAPLN1 zu unterstreichen, injizierten wir KPC-Zellen intraperitoneal in Mäuse, um einen metastasierenden Tumorzustand zu imitieren. Bei einer Überexpression von HAPLN1 wurde eine verbesserte Besiedlung des Peritoneums und eine beschleunigte Tumorprogression beobachtet. Außerdem verlagerten sich die Immunzellen in einen entzündungshemmenden Zustand. Die Schaffung einer entzündungshemmenden Nische in Kombination mit einer erhöhten Invasivität und Fitness der Tumorzellen definiert HAPLN1 als einen einflussreichen Vermittler des Metastasierungsrisikos bei PDAC.
Publications
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Intraperitoneal Oil Application Causes Local Inflammation with Depletion of Resident Peritoneal Macrophages. Molecular Cancer Research, 19(2), 288-300.
Alsina-Sanchis, Elisenda; Mülfarth, Ronja; Moll, Iris; Mogler, Carolin; Rodriguez-Vita, Juan & Fischer, Andreas
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HAPLN1 is a driver for peritoneal carcinomatosis in pancreatic cancer. Cold Spring Harbor Laboratory.
Wiedmann, Lena; De Angelis, Rigotti Francesca; Vaquero-Siguero, Nuria; Donato, Elisa; Espinet, Elisa; Moll, Iris; Alsina-Sanchis, Elisenda; Mülfarth, Ronja; Vacca, Margherita; Gerwing, Jennifer; Trumpp, Andreas; Fischer, Andreas & Rodriguez-Vita, Juan
