Die Rolle präsynaptischer GIT Proteine bei der Kodierung akustischer Informationen.

• Antragsteller: Christian Keine, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420075000

Die auditive Wahrnehmung der Welt beruht auf der Umwandlung von Schalldruckwellen in zeitgenaue Aktionspotentiale (AP) zwischen Nervenzellen. Die Lokalisierung von Schallquellen erlaubt das Erkennen von Objekten im Raum (bspw. eines sich nähernden Autos) und ist entscheidend für das Verständnis von Sprache in geräuschvoller Umgebung. Im Gegensatz zum visuellen System, in denen die räumliche Information auf der Ebene des Sinnesepithels dargestellt ist, muss der Ort einer Schallquelle durch neuronale Berechnungen im Gehirn rekonstruiert werden. Diese Berechnungen erfordern die höchste zeitliche Auflösung im Nervensystem von Säugetieren.Neuronale Kommunikation beruht jedoch auf der Freisetzung von Neurotransmittern aus einer begrenzten Anzahl von synaptischen Vesikeln (SV) in der prä-synaptischen Endigung. Die Dynamik der Freisetzung ist damit entscheidend für eine zeitgenaue und effiziente AP-Weiterleitung. Um zu verstehen, wie eine zeitlich präzise und effiziente AP-Weiterleitung verwirklicht wird, ist es wichtig die molekularen Mechanismen der SV-Dynamik zu entschlüsseln. Eine kritische Synapse in der binauralen Schallverarbeitung ist die Held’sche Calyx/MNTB-Synapse im auditiven Hirnstamm. Die Held’sche Calyx hat eine außerordentliche zeitliche Genauigkeit und kann neuronalen Feuerraten von mehreren Hundert Hertz zuverlässig folgen.Kürzlich konnte gezeigt werden, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase-interagierende Proteine (GITs) die synaptische Stärke durch die Regulation der SV Freisetzung steuern. Die Rolle von GIT-Proteinen bei der Etablierung einer zeitlich genauen Signalweiterleitung ist jedoch bisher unbekannt. In diesem Projekt wird eine Kombination molekularer, zellulärer und verhaltensbezogener Methoden genutzt, um neue Einblicke in die molekulare Mechanismen zur Kodierung akustischer Information zu gewinnen. Zunächst werden mit Hilfe von virale Vektoren und gentechnisch veränderten Mäuse GIT-Proteine selektiv in der Held’schen Calyx entfernt. Damit ist es möglich die embryonale Letalität konventioneller Methoden zu umgehen. Um den Einfluss von GIT-Proteinen auf die Dynamik von SVs zu erfassen werden Ganzzell-Patch-Clamp-Aufnahmen in akuten Hirnschnitten durchgeführtUm die Umgebung eines intakten Nervensystem nachzuahmen, werden alle Experimente unter physiologischen Bedingungen an funktionell voll entwickelten Synapsen durchgeführt. Die Fähigkeit zur zeitlich genauen und zuverlässiges AP-Generierung wird unter in Stimulationsbedingungen getestet, die denen ähneln welche durch natürliche Geräuschen (z.B. Sprache) erzeugt werden. Schlussendlich wird die Fähigkeit zur Schalllokalisation nach der Entfernung von GIT-Proteinen unter Verwendung eines passiven Verhaltensparadigmas getestet. Dieses Projekt verspricht neue Einblicke in die molekularen Mechanismus von GIT-Proteinen bei der Regulation der SV-Dynamik und deren Rolle bei der Kodierung akustischer Information bereitzustellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Samuel M. Young, Ph.D.