Chemosensorische Signalverarbeitung in menschlichen Spermien

• Antragsteller: Professor Dr. Timo Strünker
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420653497

Die Eizelle ist von Kumuluszellen umgeben, die große Mengen Progesteron in den Eileiter abgeben. In menschlichen Spermien aktiviert Progesteron den spermienspezifischen Ca2+-Kanal CatSper und löst so schnelle Änderungen der intrazellulären Ca2+-Konzentration aus – ein Paradebeispiel nicht-genomischer Steroidwirkung. Die Ca2+-Antwort steuert das chemotaktische Schwimmverhalten sowie die Hyperaktivierung und Akrosomreaktion der Spermien und koordiniert so die Befruchtung. Die Progesteron-induzierte Ca2+-Antwort ist biphasisch: auf einen schnellen, transienten Ca2+-Anstieg folgt eine langsame, lang anhaltende Ca2+-Erhöhung. Beide Signalphasen basieren auf Ca2+-Einstrom über CatSper. Es ist jedoch unklar, wie die CatSper-Aktivität während der Progesteronantwort moduliert und die komplexe Ca2+-Antwort generiert wird. Wir vermuten, dass dies auf einem Zusammenspiel von CatSper mit dem spermienspezifischen Ca2+-aktivierten K+-Kanal Slo3 beruht: der Ca2+-Einstrom über CatSper aktiviert Slo3; die daraus resultierende Ca2+-induzierte Hyperpolarisation schwächt den Ca2+-Einstrom ab, da CatSper bei Hyperpolarisation schließt. Dieses Model muss experimentell überprüft werden. Dazu möchten wir mit schnellen spannungsabhängigen Farbstoffen und kinetischer Stopped-Flow-Fluorimetrie Progesteron-induzierte Änderungen der Membranspannung (Vm) in menschlichen Spermien charakterisieren. Um das Zusammenspiel von CatSper und Slo3 und die genaue Abfolge von Ca2+- und Vm-Änderungen aufzuklären, können wir durch Fluoreszenz-Multiplexing beide Signalmodalitäten gleichzeitig verfolgen. Unsere Vorarbeiten mit dieser Technik stützen die Hypothese, dass das Ca2+-Signal durch Vm-Änderungen kontrolliert wird und Slo3 eine entscheidende Rolle bei der nicht-genomischen Progesteronwirkung in menschlichen Spermien spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen