Multiple Mechanismen zur Wnt signalgebungsabhängigen Etablierung des asymmetrischen habenularen Neuralnetzes

• Antragstellerin: Dr. Anja Bühler
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421146512

Nervenzellpopulationen werden normalerweise bilateral auf beiden Seiten des Gehirns gebildet. Durch Axonextension bilden sie Netzwerke, die verschiedene Gehirnareale miteinander verbinden und so den Informationsfluss erlauben. Ein Fehler in diesen Prozessen kann verheerende Auswirkungen für den Organismus haben. Diese bilateralen Strukturen unterscheiden sich oft bezüglich ihrer Anatomie, der Konnektivität und auch ihrer Funktion zwischen den beiden Hemispheren. Ob und wie diese asymmetrischen Eigenschaften mit unserem täglichem Leben und Verhalten verknüpft sind und diese beeinflussen, ist eine seit langem bestehende Frage der Neurowissenschaften. Ein solches links-rechts asymmetrisches Netzwerk namens Habenula wurde kürzlich im Zebrabärbling (Danio rerio) als Modellsystem zur Erforschung der funktionalen Lateralisierung des Gehirns etabliert. Während der habenularen Entwicklung beeinflusst die Wnt Signalkaskade die Entstehung von verschiedenen habenularen Neuronentypen. Erste Daten weisen darauf hin, dass dabei Wnt Signale zeitlich präzise kontrolliert sein müssen. Wenn diese Kontrolle gestört ist, wird einer der habenularen Neuronentypen nicht gebildet and die Habenulae entwickeln sich links-rechts symmetrisch. Das Molekül, das diese zeitliche Kontrolle vermitteln könnte, ist der Wnt inhibierende Faktor 1 (Wif1), welcher in den entstehenden habenularen Neuronen expremiert wird. Interessanterweise scheint Wif1 auch in einer regulatorischen Rückkopplungsschleife auf seine eigene Expression zu wirken. Mein Ziel ist es, diesen neuen Mechanismus während der Neurogenese und der Etablierung der Gehirnasymmetrie zu erforschen. Weitere vorläufige Experimente weisen darauf hin, dass Wnt Signale auch in der anschliessenden Wegfindung der habenularen Axone involviert sein könnten und dabei richtungsweisende Faktoren reguliert. Deshalb ist das zweite Ziel meines Projekts, die Rolle der Wnt Signalgebung bei der Axon Wegfindung zu analysieren und die dabei involvierten Faktoren aufzudecken. Das gewonnene Wissen wird es zukünftig erlauben, definierte, non-invasive Veränderungen in das asymmetrische Gehirn auf neuronaler und axonaler Ebene einzubringen, um die funktionalen Konsequenzen in adulten Tieren untersuchen zu können.Zusammengefasst hat sich der Zebrafisch als vortreffliches Tiermodell erwiesen, um die Entwicklung des evolutionär konservierten habenularen Neurotransmitter Systems zu untersuchen. Vorläufige Daten legen nahe, dass die zeitliche Kontrolle von Wnt Signalgebung eine essentielle Rolle für die Bildung habenularer Nervenzellen und deren Axone spielt. Meine Forschung wird neue Einblicke in die Entwicklung des habenularen Netzwerks und gleichzeitig in die Entstehung pathophysiologischer Syndrome und verschiedenen Verhaltensweisen geben. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass meine Arbeit weitreichende Auswirkung inner- und ausserhalb der Entwicklungsbiologie und Neurowissenschaften haben wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Dr. Matthias Carl