Metabolische und mitochondriale Heterogenität im duktalen Adenokarzinom des Pankreas – Einfluss auf Therapie und Resistenzmechanismen

• Antragsteller: Dr. Theodore Alexandrov, seit 1/2021; Professor Dr. Jens T. Siveke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421166016

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die solide Krebserkrankung mit der schlechtesten Prognose, bedingt durch eine hohe intrinsische Therapieresistenz. Ein Schlüsselmerkmal der Tumorbiologie des PDAC ist die inter- und intratumorale Heterogenität. Neben Hinweisen auf eine genetische Heterogenität abgesehen von homogenen Veränderungen in KRAS, TP53 und CDKN2A, ist über die phänotypische Heterogenität des PDAC wenig bekannt. Dies liegt vor allem an der methodisch schwierigen Gewebsgewinnung und ausgeprägten Desmoplasie, was Analysen von primären Tumorzellen extrem erschwert. Obwohl in der Progression des PDAC umfassende metabolische Veränderungen beschrieben wurden ist das Ausmaß der metabolomischen Heterogenität von Tumorzellsubpopulationen und deren Einfluss auf Therapieansprechen/-resistenz gegen eine chemotherapeutische Behandlung weitgehend unklar. Im ösophagealen Adenokorzinom konnte gezeigt werden, dass präexistente Defekte in der mitochondrialen Atmungskette Wirkansprechen bzw. -resistenz gegen eine Platin-basierte Chemotherapie beeinflussen. Unsere Hypothese ist, dass der Zellmetabolismus von pankreatischen Tumorzellen und das mitochondriale Inventar kritische Faktoren für das Ansprechen/-resistenz gegen Chemotherapien sind. In Vorarbeiten im PDAC konnten wir zeigen, dass eine metabolomische und mitochondriale Heterogenität sowohl in humanen als auch in murinen Tumoren vorliegt. Diese Erkenntnisse sollen mit Hilfe dieses Antrags vertieft und für eine therapeutische Nutzung erforscht werden. Die Einschränkungen in der Gewebeanalytik werden durch den Einsatz der hochauflösenden bildgebenden Massenspektrometrie (MALDI-FT-ICR) umgangen, die metabolomische Analysen direkt in histologischen Gewebeschnitten erlaubt. Das beantragte Projekt wird einen Schwerpunkt in metabolischen Untersuchungen an Gewebeproben von Patienten und im genetischen PDAC-Mausmodell haben, um eine zell- bzw. kompartment-spezifische und spatiale Charakterisierung metabolischer Vorgänge zu erhalten, flankiert von funktionellen Analysen in Zelllinien. Aufgrund der bisher limitierten Kenntnisse zur inter- und intratumoralen metabolischen und mitochondrialen Heterogenität des PDAC ist eine systematische Charakterisierung erforderlich (Ziel 1). Im Weiteren wird dann der Einfluss des Zellmetabolismus und dessen Heterogenität auf Ansprechen/-resistenz gegen Chemotherapien (Gemcitabin, Paclitaxel, 5-FU, Oxaliplatin) (Ziel 2) untersucht werden. Im dritten Teil der Studie ist eine Validierung von identifizierten metabolischen/mitochondrialen Molekülen als therapeutische Zielstrukturen (Ziel 3) geplant. Das übergeordnete Ziel dieser Studie soll ein grundlegendes Verständnis der phänotypischen/metabolischen Heterogenität und deren Einfluss auf eine Wirkansprechen/-resistenz bzw. durch die Charakterisierung der metabolischen Aktivität und Identifizierung von Zielstrukturen neue Therapiestrategien zur Verbesserung des Wirkstoffsansprechens im PDAC sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Michaela Aichler, bis 1/2021