Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms im zentralen Nervensystem am Beispiel der sterilen Neuroinflammation beim Cryopyrin-assoziierten periodischen Fiebersyndrom

• Antragstellerin: Dr. Elisabeth Schuh
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421414975

Durch seine Kontrolle über IL-1 Zytokine in myeloiden Zellen spielt das NLRP3 Inflammasom eine zentrale Rolle in der Immunabwehr sowie auch in der Entstehung von neuroinflammatorischen Prozessen und den damit verbundenen Folgeerkrankungen. Diese reichen von zerebralen Ischämien, der Multiple Sklerose über Meningitis bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen. Die Bedeutung des NLRP3 Gens wurde allerdings erstmals durch die Entdeckung des Cryopyrin-assoziierten periodischen Fiebersyndroms (CAPS), einer monogenetisch vererbten autoinflammatorischen Erkrankung bedingt durch Mutation im NLRP3 Gen, verdeutlicht. Klinisch kommt es bei den Patienten mit CAPS zu wiederkehrenden Schüben von sterilen Entzündungsprozessen, die Auge, Haut, Ohr, Niere und das zentrale Nervensystems (ZNS) betreffen können. Pathophysiologisch liegt die Ursache des Krankheitsbildes in einer Überaktivität von NLRP3 mit daraus resultierenden, hohen IL-1β-Spiegeln begründet. Ohne Behandlung entwickelt ein Drittel der CAPS Patienten eine Amyloidose mit daraus resultierender, lebensbedrohlicher Niereninsuffizienz. Therapiestrategien beinhalten die Blockade des IL-1β Rezeptors bzw. die Depletion von löslichem IL-1β. Die Erkenntnis der molekularen Grundlage dieser Erkrankungen hat die klinischen Behandlungsmöglichkeiten zwar von Grund auf verändert, dennoch verläuft insbesondere die sterile Neuroinflammation häufig therapierefraktär.Im zentralen Nervensystem gibt es eine Vielzahl myeloider Zelltypen, die für die Erkrankung von Bedeutung sind und somit die sterile Neuroinflammation vorantreiben. Ziel des Projekts ist daher die Identifizierung der an der neuroinflammatorischen Pathogenese beteiligten myeloiden Zellpopulation im transgenen Mausmodell und bei CAPS Mutationsträgern, um neue Therapieansätze zur Verhinderung autoinflammatorischer Gewebeschäden im ZNS zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Dr. Seth Masters