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Projekt
Rolle der NFAT-Signalgebung bei Immunantworten und beim Schutz gegen CMV
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Friederike Berberich-Siebelt; Professor Dr. Luka Cicin-Sain
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Virologie
Virologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398367752
Kontrolle und Latenz des humanen Zytomegalovirus (HCMV) muss sich im Gleichgewicht mit den Immunantworten des Wirts befinden. Daher reicht eine adoptive Immuntherapie mit CD8+ T-Zellen aus, um eine Linderung gegen opportunistische HCMV-Infektionen zu erzielen, wie sie beispielsweise bei einer allogenen hämatopoetischen (Stamm-)Zelltransplantation (allo-HCT) auftritt. Bei diesen Patienten wirkt HCMV nicht nur direkt zytotoxisch, sondern kann auch die immunologische Inkompatibilität zwischen kotransplantierten Spender-T-Zellen und Wirtsgewebe verstärken und so eine Graft-versus-Host-Disease (GvHD) verschlechtern. Wir haben gezeigt, dass die Signalgebung durch zwei Mitglieder der Familie Nuclear Factor of Activated T-cells (NFATc1 und NFATc2) bei GvHD sowie bei T-Zellantworten gegen Maus-CMV (MCMV)-Infektionen eine z.T. redundante Rolle spielt. Aufbauend auf unseren Ergebnissen aus der ersten Förderungsphase werden wir die NFAT-Signalgebung bei NK- und T-Zellantworten auf CMV-Infektion und GvHD untersuchen, indem wir In vivo-Modelle für allo-HCT in MCMV-latent infizierten Mäusen und In vitro-Modelle für HCMV-Infektion und Kokultur mit humanem NK- und T-Zellen verwenden. Wir werden NFATC1 und/oder NFATC2 in humanen NK- oder CD8+ T-Zellen gen-editieren und deren Fähigkeit messen, die HCMV-Replikation in kokultivierten Zellen zu begrenzen. Damit werden wir die Bedeutung von NFAT für die antivirale Aktivität von humanen NK- und CD8-T-Zellen definieren. Die In vivo-Aktivität wird in MCMV-Modellen unter Verwendung von Mäusen mit NFAT-ablatierten NK- oder T-Zellen getestet. Wir werden NFAT-defiziente und Kontrollmäuse hinsichtlich der Entstehung von NK-Gedächtniszellen, deren Genexpressionsprofile und Fähigkeit, die Virusreplikation zu kontrollieren, vergleichen. Dabei werden wir auch die Auswirkungen von NFAT-defizienten NK- und T-Zellen in latent infizierten Mäusen in Modellen von haploidentischer HCT und GvHD untersuchen. Hier gilt es zudem zu etablieren, in welchem Gedächtnisstatus CMV-spezifische NFAT-defiziente T- oder NK-Zellen bei Zellinfusion notwendig sind, um Schutz zu gewährleisten. Zusammengenommen werden unsere Ergebnisse es uns ermöglichen, die Rolle und die Relevanz von NFAT bei klinisch relevanten Zuständen der CMV-Infektion zu erfassen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
