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Projekt
Personalisierte Medizin - Risikostratifizierung und Prävention von HCMV-bedingten Erkrankungen bei Transplantationspatienten auf der Grundlage von MHC-I-Ligandomanalysen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Hermann Einsele; Dr. Sabrina Kraus
Fachliche Zuordnung
Virologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398367752
Nach der Einführung von Letermovir sind frühe HCMV-Reaktivierungen bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) selten geworden. „Late-onset“ HCMV Reaktivierungen haben jedoch seither an Bedeutung gewonnen. Die frühzeitige Identifizierung von Patienten mit einer unzureichenden zellulären Immunantwort gegen HCMV würde eine individualisierte antivirale Prophylaxe ermöglichen und die Behandlungsergebnisse der Patienten nach alloSCT verbessern. Um die Entwicklung und Funktionalität der zellulären Immunität gegen HCMV bei diesen Patienten zu untersuchen, werden wir in einer zweiten Förderungsperiode die Biobank von alloSCT Patienten und Spendern am Universitätsklinikum Würzburg weiter ausbauen. Wir werden damit der Hypothese nachgehen, ob eine Dysfunktion der T-Zellen die Hauptursache für eine “late-onset“ HCMV-Reaktivierung ist, indem wir Veränderungen der T-Zell-Funktionalität (Seneszenz, Anergie und Erschöpfung) auf Einzelzellebene im Zeitverlauf untersuchen. In der ersten Förderperiode haben wir HCMV-spezifische T Zellen identifiziert, die bisher unbekannte Epitope sowohl von kanonischen als auch von kryptischen viralen Genprodukten aus Fibroblasten erkennen. Das Priming von CD8-T-Zellen gegen HCMV scheint in erster Linie durch Kreuzpräsentation vermittelt zu werden. In Zusammenarbeit mit P01, P04, P07 und Z01 werden wir neuartige Epitope untersuchen, die durch MHC-I-Ligandomanalyse von dendritischen Zellen identifiziert wurden (direkte vs. Kreuzpräsentation). Darüber hinaus werden wir den Beitrag des adoptiven Transfers von HCMV-spezifischen T-Zellen von „third-party“ Spendern zur adaptiven Immunantwort von alloSCT Patienten bestimmen, indem wir deren Expansion, Persistenz und HCMV-spezifische Funktionalität im Zeitverlauf analysieren. Die Ergebnisse der ersten Förderperiode zeigen, dass der für die ADCC wichtige Maturationsgrad der NK-Zellen durch die Prophylaxe mit Letermovir verringert wird. Daher werden wir die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die NK-Zell-Rekonstitution bei alloSCT Patienten (mit P08) untersuchen. Wir werden die Rolle blockierender Antikörper gegen die drei viralen FcR-Antagonisten analysieren und ihr therapeutisches Potenzial zur Vermeidung von HCMV-Erkrankungen durch Wiederherstellung der ADCC bewerten. Wir sind der Überzeugung, mit den vorgeschlagenen Untersuchungen Prophylaxe, Diagnostik und Therapie von HCMV-Erkrankungen bei Patienten nach alloSCT personalisieren und optimieren zu können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
