Aufklärung der Rolle von Candida albicans Ece1-Peptiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Fähigkeit zwischen einer Hefen- und Hyphenmorphologie zu wechseln ist einer der wichtigsten Virulenzfaktoren des humanpathogenen Pilzes Candida albicans. Dieser Morphologiewechsel geht mit der Expression spezifischer hyphenassoziierter Gene, wie ECE1 einher, welches für das Peptidtoxin Candidalysin codiert. Der Vorläufer für das Toxin ist in eine Pre- Pro-Protein Struktur integriert, bestehend aus dem Signalpeptid und sieben weiteren kurzen Peptiden, den „non-candidalysin-Ece1-peptides“ (NCEPs). Mehrere Studien haben gezeigt, dass Candidalysin kritisch für die Pathogenese von Schleimhaut- oder systemischen Infektionen ist. Jedoch ist die Funktion der NCEPs bisher unbekannt. In dieser Studie haben wir drei potenzielle Funktionen der NCEPs untersucht: (1) für die Pilzbiologie, (2) für die Modellierung der Candidalysin Funktionalität und/oder (3) für die Funktion als Effektor-Peptide. Wir konnten keinen Hinweis für eine mögliche Effektor Funktion finden, jedoch zeigen unsere Daten, dass NCEPs eine fundamentale Rolle für die Biologie von C. albicans spielen. Sie verhindern die Auto-Aggregation von Candidalysin- Sequenzen, und stellen dadurch eine korrekte Ece1-Faltung, enzymatische Prozessierung, normale Hyphenbildung und Toxin Sekretion sicher. Diese Funktion ist verbunden mit der Modulation der Candidalysin-Funktion, da die NCEPs voraussichtlich über den Sekretionsweg hinausgehend bis in den extrazellularen Raum mit dem Toxin assoziiert bleiben, um Eigenaggregation zu verhindern. Die evolutionäre Konservierung der definierten Ece1 Struktur geht wahrscheinlich mit hohem Selektionsdruck einher und beschreibt daher die fundamentale Wichtigkeit von Candidalysin für C. albicans und erklärt warum dieser Pilz solch eine „erfolgreiche“ Candida Spezies ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Fungal factors involved in host immune evasion, modulation and exploitation during infection. Cellular Microbiology, 23(1).
König, Annika; Müller, Rita; Mogavero, Selene & Hube, Bernhard
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Candidalysins Are a New Family of Cytolytic Fungal Peptide Toxins. mBio, 13(1).
Richardson, Jonathan P.; Brown, Rhys; Kichik, Nessim; Lee, Sejeong; Priest, Emily; Mogavero, Selene; Maufrais, Corinne; Wickramasinghe, Don N.; Tsavou, Antzela; Kotowicz, Natalia K.; Hepworth, Olivia W.; Gallego-Cortés, Ana; Ponde, Nicole O.; Ho, Jemima; Moyes, David L.; Wilson, Duncan; D.’Enfert, Christophe; Hube, Bernhard & Naglik, Julian R.
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Secretion of the fungal toxin candidalysin is dependent on conserved precursor peptide sequences. Nature Microbiology, 9(3), 669-683.
Müller, Rita; König, Annika; Groth, Sabrina; Zarnowski, Robert; Visser, Corissa; Handrianz, Tom; Maufrais, Corinne; Krüger, Thomas; Himmel, Maximilian; Lee, Sejeong; Priest, Emily L.; Yildirim, Deniz; Richardson, Jonathan P.; Blango, Matthew G.; Bougnoux, Marie-Elisabeth; Kniemeyer, Olaf; d.’Enfert, Christophe; Brakhage, Axel A.; Andes, David R. ... & Hube, Bernhard
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The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism. Nature, 627(8004), 620-627.
Liang, Shen-Huan; Sircaik, Shabnam; Dainis, Joseph; Kakade, Pallavi; Penumutchu, Swathi; McDonough, Liam D.; Chen, Ying-Han; Frazer, Corey; Schille, Tim B.; Allert, Stefanie; Elshafee, Osama; Hänel, Maria; Mogavero, Selene; Vaishnava, Shipra; Cadwell, Ken; Belenky, Peter; Perez, J. Christian; Hube, Bernhard; Ene, Iuliana V. & Bennett, Richard J.
