Untersuchungen zur genetischen Kontrolle der Kupferkonzentration in der Leber beim Schaf

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gesine Lühken
• Fachliche Zuordnung: Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung ; Tiermedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421545351

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Aufgrund ihrer begrenzten Fähigkeit, nicht benötigtes Kupfer (Cu) aus der Leber auszuscheiden, sind Schafe anfälliger für Kupfervergiftungen als andere Nutztiere. Andererseits ist in der Schafhaltung auch häufig eine Unterversorgung mit Kupfer zu beobachten. Daher kann eine angemessene Cu-Versorgung der Schafe mit Nährstoffen schwierig zu erreichen sein. Interessanterweise ist die Anfälligkeit für eine Cu-Intoxikation und einen Cu-Mangel je nach Schafrasse unterschiedlich. Darüber hinaus weist die Cu-Konzentration in der Leber eine hohe Erblichkeit auf und ist zwischen und innerhalb von Schafrassen variabel. Ziel dieser Studie war es daher, die molekulargenetischen Regionen zu identifizieren, die eine signifikante Kontrolle über die Cu-Konzentration in der Leber von Schafen ausüben. Eine genomweite Assoziationsanalyse mit Leberproben von Merino-Landschafen mit hoher und niedriger Cu-Konzentration ergab vielversprechende Kandidatengene wie u.a. DYNC1I2, VPS35, SLC38A9 und CHMP1A. Gene ontology (GO)-Begriffe wie lysosomale Membran, mitochondriale innere Membran und Natrium-Protonen-Antiporter-Aktivität waren signifikant angereichert. Die beteiligten Gene vermitteln die Fusion der multivesikulären Körper mit dem Lysosom für Abbauprozesse und kontrollieren die Membranpermeabilität. Die Analyse von Selektionssignaturen mit verfügbaren SNP-Daten von mehreren Schafrassen, die als Cutolerant oder -anfällig bekannt sind, ergaben genomische Regionen, die vermutlich für dieses Merkmal selektiert wurden. Eine Region auf Chromosom 11, die der Selektion unterliegt, beherbergt verschiedene Gene, die mit oxidativem Stress und Apoptose in Verbindung stehen. Zu den in dieser Region identifizierten Genen gehören SLC25A11, TP53, TNFSF12, TNFSF13, ALOX15, ALOX12, EIF5A und ACADVL. Dies und die Ergebnisse einiger weiterer Analysen lassen vermuten, dass die Variabilität in der Reaktion auf Entzündung und Apoptose für Rassenunterschiede in der Cu-Empfindlichkeit der Leber verantwortlich sein könnte, die sich in unterschiedlichen hepatischen Cu-Konzentrationen niederschlagen. In einem dritten Teil des Projekts wurde eine Transkriptomanalyse auf differenziell exprimierte Gene mit Proben von polnischen Merinoschafen mit hoher und niedriger Leberkupferkonzentration durchgeführt. Zu den differenziell exprimierten Genen gehören MVD, SQLE, DHCR7, FDPS, CYP51 und INSIG1. Dies und die Ergebnisse der GO-Term-Analysen deuten darauf hin, dass zumindest bei polnischen Merinoschafen ein möglicher Zusammenhang zwischen der Cholesterin- oder Steroidbiosynthese und der Kupferkonzentration in der Leber besteht. Insgesamt scheint die Cu-Konzentration in der Leber ein polygenes Merkmal zu sein und wird wahrscheinlich innerhalb von Schafrassen eher durch andere genetische Faktoren kontrolliert als zwischen Schafrassen. Die gefundenen, vielversprechenden Kandidatengene und damit verbundenen Pathways sollten weiter auf ihr züchterisches oder ernährungsphysiologisches Potenzial für die Sicherstellung einer angemessenen und nachhaltigen Cu- Versorgung von Schafen untersucht werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• First look into the genetic architecture influencing liver copper concentration in Merinoland sheep. 39th Conference of the International Society of Animal Genetics (ISAG), July 2-7 2023, Cape Town.
  Adeniyi, O. O. & Lühken, G.
  
• Single-Locus and Multi-Locus Genome-Wide Association Studies Identify Genes Associated with Liver Cu Concentration in Merinoland Sheep. Genes, 14(5), 1053.
  Adeniyi, Olusegun O.; Medugorac, Ivica; Grochowska, Ewa; Düring, Rolf-Alexander & Lühken, Gesine