Rolle der gewebsständigen Leukozyten in der Niere - Implikationen für das Transplantatüberleben unter besonderer Berücksichtigung des Alters

• Antragstellerin: Professorin Katja Kotsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421576852

Bis 2050 wird der Anteil an Menschen mit einem Alter über 60 Jahre weltweit von derzeit 12% auf 22% steigen. In der soliden Organtransplantation führt diese demographische Veränderung in Kombination mit dem generellen Spendermangel zu der vermehrten Transplantation von Organen mit erweiterten Spenderkriterien (engl. expanded criteria donor, ECD). Da diese ein klinisch belegtes verringertes Transplantatüberleben aufweisen, ist es von Bedeutung, die zugrundliegenden immunologischen Abstoßungsmechanismen besser zu verstehen, um das Langzeitüberleben seneszenter Organe zukünftig mittels therapeutischer Interventionen zu verbessern. Wir konnten bereits den aktivierenden Rezeptor NKG2D als Biomarker in Biopsien definieren, über dessen Expressionsstärke seneszente humane Transplantatnieren mit schlechterer klinischer Prognose identifiziert werden können. Ebenso haben wir gezeigt, dass die peri-operative Konditionierung von humanen Nieren mit dem polyklonalen Antikörper Anti-Lymphozyten Globulin zu einer verbesserten Transplantatfunktion führt. Die wesentlichen Veränderungen eines alternden Immunsystems betreffen das T-Zell-Kompartiment, welches durch die Abnahme naiver T-Zellen bei gleichzeitiger Zunahme von klonal expandierten Effektor-/Gedächtnis-T-Zellen charakterisiert ist. Seit kurzem ist bekannt, dass sich insbesondere ein Großteil der CD8+ Gedächtnis-T-Zellen nicht in der Zirkulation, sondern in Geweben wie Darm, Lunge oder Haut befindet und hier vermutlich über die schnelle Bereitstellung von Effektormolekülen zu protektiver lokaler Immunität beiträgt. Wie sich dieser Pool an langlebigen, gewebsständigen („tissue resident“) T-Zellen im Alter verändert und welchen Anteil diese an Abstoßungsepisoden haben, ist insbesondere für die Niere als dem am häufigsten transplantierten soliden Organ bislang nicht untersucht. Unsere vorläufigen Resultate im Nierentransplantationsmodell der Maus zeigen erstmals, dass das Organ bereits wenige Tage nach allogener Transplantation von Empfänger-T-Zellen infiltriert wird, die einen „tissue-resident“ Phänotyp annehmen, welcher durch die Expression des Integrins CD103 sowie des Geweberetentionsmarkers CD69 gekennzeichnet ist. Ferner können wir anhand von resektierten humanen Nieren belegen, dass diese ebenfalls gewebsständige CD103+CD69+ T-Zellen beinhalten, welche in alten Organen einen seneszenten CD28null Phänotyp zeigen, der mit erhöhtem proinflammatorischen Potenzial assoziiert ist. Die Ziele des Forschungsvorhabens umfassen daher, jeweils unter Berücksichtigung des Alters, die (i) erstmalige Charakterisierung des endogenen renalen gewebsständigen Gedächtnis-T-Zell-Pools, sowie (ii) Analysen in Hinblick auf ihr inflammatorisches Potenzial, Antigenspezifität, Klonalität und Metabolismus; (iii) Untersuchungen hinsichtlich der Generierung und Erhaltung von gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen im Transplant sowie die (iv) gezielte Modulation oder Depletion dieser Zellen für ein verbessertes Transplantatüberleben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Frank Friedersdorff