Untersuchung der intestinalen Homöostaseregulation 1) Funktion der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase im Ökosystem des Darms 2) Charakterisierung der PD-1 Expression auf innaten lymphoiden Zellen Typ2 (ILC2)

• Antragstellerin: Dr. Katharina Beck
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Anatomie und Physiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421640644

Schleimhäute bilden die Grenze zwischen der Umwelt und des Körperinneren, wodurch sie mit einer Vielzahl von Antigenen wie symbiotischer Bakterien, Antigenen aus der Nahrung sowie Pathogenen in Kontakt kommen. Verschiedene Regulationsmechanismen der Immunantwort gewährleisten den Erhalt des Gleichgewichts in der Mukosa.Der NO/CGMP-Signalweg übernimmt eine entscheidende Funktion im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt). So führt die Deletion des zentralen Enzyms der Kaskade, der Stickstoffoxid (NO)- sensitiven Guanylyl-Cyclase (GC), zu einem ausgeprägten gastrointestinalen Phänotyp: Die Tiere erleiden einen verfrühten Tod als Folge von Blutungen und Rupturen des Colons und Caecums. Durch eine spezielle ballaststoffarme Diät kann die Lebenserwartung der Tiere jedoch erhöht werden.Die Expression der NO-GC konnte bislang in Zellen der glatten Muskelschicht, wo sie vor allem die Darmperistaltik moduliert, sowie in bislang unbekannten Zellen der Lamina propria nachgewiesen werden. Potentiell könnten diese Zellen eine bedeutende Rolle bei der Erhaltung des GI-Gleichgewichts spielen und somit den ausgeprägten Phänotyp der Knockout-Mäuse (GCKO) erklären.Um dies zu untersuchen sollen GCKO-Mäuse unter keimfreien (GF) sowie spezifisch Pathogen-freien (SPF) Bedingungen gehalten werden. Die Untersuchung der Bakterienzusammensetzung sowie der Verteilung der Immunzellen der GCKO- sowie entsprechenden Kontrolltieren soll den Effekt einer NO-GC-Deletion auf das Mikrobiom aufweisen. Des Weiteren soll die Funktionalität der Schleimhautbarriere untersucht werden, indem einerseits die Schleimschicht, andererseits die Integrität des Epithels analysiert wird. Auf diese Weise sollen potentielle inflammatorische Frühstadien innerhalb des GI-Traktes identifiziert werden.Die Vakanz, welche durch die Etablierung des GCKO-Mausmodelles entsteht, soll mit einem unabhängigen Projekt überbrückt werde. In diesem soll die Funktion der PD-1/PD-L1-Expression auf intestinalen innaten lymphoiden Zellen der Gruppe 2 (ILC2) analysiert werden. Kürzlich wurde bereits die Expression des Negativregulators PD-1 und dessen Ligand PD-L1 auf ILC2 der Lunge sowie des Dünndarms nachgewiesen. Jedoch ist die Frage, warum Rezeptor wie Ligand auf dem gleichen Zelltyp exprimiert werden, bislang ungeklärt. Des Weiteren ist die Funktion von PD-1/PD-L1 auf ILC2 des Colons derzeit nicht bekannt. Um dies aufzuklären, soll anhand von FACS-Analysen die PD-1/PD-L1-Expression auf ILC2 von Mäusen aus GF- und SPF-Haltung sowie nach Antibiotika-Behandlung bzw. im Krebs- und GI-Entzündungsmodell verglichen werden. Letztlich sollen beide Projekte zu eine bessern Verständnis der GI-Homöostase führen und zu einer potentiellen Therapieverbesserung von hoch prävalenten Krankheiten wie Tumoren oder Entzündungen des GI-Traktes beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Japan
• Gastgeber: Professor Hiroshi Ohno, Ph.D.