Die Rolle von Chromatin Remodeling Faktoren bei nicht-alkoholischen Fettleber-Krankheit und Karzinogenese von Leberkrebs

• Antragsteller: Dr. Indrabahadur Singh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421743046

Bereits jetzt leidet fast ein Viertel der Weltbevölkerung an der nichtalkoholischen Fettleber (NAFLD) und dies Problem wird stetig größer. Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die chronisch-progressive Manifestation der NAFLD, ist die zweitwichtigste Ursache des hepatozellulären Karzinoms (HCC). NAFLD ist somit eine große sozioökonomische Belastung des Gesundheitssystems und von steigender Bedeutung. Derzeit gibt es keine Therapien mit denen NASH behandelt oder das Fortschreiten der Krankheit zum HCC gestoppt werden kann. Gleichzeitig sind die Behandlungsmöglichkeiten für HCC sind begrenzt und viele Patienten zeigen Resistenzen gegen Sorafenib, das einzige derzeit für die Erstlinientherapie zugelassene Medikament. Obwohl es Fortschritte bei der Entdeckung der genetischen Grundlagen für NAFLD und HCC gibt, ist die Rolle epigenetischer Mechanismen in der Progression dieser Tumore immer noch weitgehend unbekannt. Einige HDAC-Inhibitoren zur HCC-Therapie (z. B. Verinostat, PXD-101, Resminostat) werden zurzeit in klinischen Studien Phase I und II getestet. Im hier vorgestellten Projekt sollen die epigenetischen Veränderungen, die (a) zur Entwicklung von NASH beitragen und (b) den Übergang von NASH zu HCC steuern, im etablierten Diät-induzierten NASH / HCC-Maus-Modell aufgeklärt werden. Dieses Modell spiegelt die pathophysiologische Entwicklung von NASH und dem Fortschreiten zu HCC wieder (Wolf MJ et al, Cancer Cell 2014). Darüber hinaus soll der epigenetische Beitrag zur Intratumor-Heterogenität studiert werden. Die Analysen werden mit humanen Patientenproben komplementiert und mittels genomischer Ansätze (z. B. ChIP-seq, scNMT-seq) durchgeführt. Die Kernexpertise des Antragstellers liegt im Bereich der Epigenetik und funktioneller Genomik. Er konnte eine neue epigenetische Regulationsmaschinerie identifiziert, die den mechanischen Prozess der Chromatinorganisation und -verpackung mit der deregulierten Aktivität von Onkogenen und Tumorsuppressoren verbindet (Singh I et al., Nat Genet 2018; Singh I et al., Cell Res 2015; Singh I et al., BMC Biol 2014).Die neu identifizierte epigenetische Maschinerie ist auch in Lungenfibrose gestört. Mit Hilfe eines niedermolekularen Inhibitors, konnten wir diese epigenetische Maschinerie stabilisieren und dadurch die ein weiteres Fortschreiten der Lungenfibrose in vivo blockieren (Rubio K et al., Nat Commun 2018 under review). Fibrose ist ein wesentlicher Schritt der HCC Progression und die neu identifizierte epigenetische Maschinerie könnte auch hier wesentlich beteiligt sein. Deshalb soll geklärt werden, ob über die Modulation der epigenetischen Maschinerie bei NASH-Patienten, die Progression von NASH zu HCC gedämpft werden kann. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse ein weiteres Licht auf die zugrundeliegenden epigenetischen Mechanismen werfen, die die NASH-HCC-Pathogenese vorantreiben, und möglicherweise neue therapeutische Ziele für diese tödliche Krankheit aufdecken.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen