Die Charakterisierung von Krankheitsprogression und therapeutischer Intervention bei Metachromatischer Leukodystrophie

• Antragsteller: Professor Dr. Samuel Gröschel
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421769743

Die Metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene lysosomale Speichererkrankung, der ein Defekt des Enzyms Arylsulfatase A zugrunde liegt. In Folge dieses Enzymdefekts akkumulieren Sulfatide im zentralen und peripheren Nervensystem und verursachen eine fortschreitende Demyelinisierung. Klinisch manifestiert sich nach einem prä-symptomatischem Stadium eine rasch progrediente neurodegenerative Symptomatik. Aktuell verfügbare Behandlungsoptionen sind die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) und die Genetherapie mittels autologer SCT. Diese können im frühen bzw. prä-symptomatischen Krankheitsstadium den Krankheitsverlauf effektiv verbessern. Für Fragen zur Therapieentscheidung und des Monitorings ist eine Quantifizierung des Krankheitsverlaufs von Bedeutung anhand von molekularen Biomarker und Parameter für das zentrale (MRT) und periphere (Neurophysiologie, Nervensonographie) Nervensystem. Während des letzten DFG Förderzeitraums konnten wir unsere MLD Datenbank zu einem nationalen Register ausweiten. Wir haben klinische, bildgebende und genetische Daten systematisch gesammelt und Biomaterial von über 150 Patienten asserviert. Durch die Anwendung neuer MRT-Parameter, einer systematischen klinischen Evaluation und anhand von Biomarkern konnten wir den Krankheitsverlauf quantitativ beschreiben. Darüber hinaus haben wir Biomaterial und klinische Verlaufsdaten sowohl von Patienten unter Therapie erfasst. Ziel des aktuelle Folgeantrags ist die umfassende Analyse der vorhandenen Datensätze anhand von drei Arbeitspaketen: 1. Die bei der MLD veränderte Mikrostruktur des Gehirns, die wir mit Myelin-spezifischen MRT Protokollen erfassen können, soll vergleichend bei behandelten und unbehandelten MLD Patienten analysiert werden. Hierdurch wollen wir bildgebende Parameter identifizieren, mit denen sich der Krankheitsprogress im Gehirn mikrostrukturell spezifizieren lässt. Zudem wollen wir eine KI-basierte Auswertung der zerebralen Demyelinisierung anwenden. 2. Nachdem wir Referenzdaten der Nervensonographie im Kindesalter als diagnostische Methode etablieren konnten, planen wir nun die periphere Neuropathie bei der MLD damit und elektrophysiologisch mit dem Krankheitsverlauf zu korrelieren. 3. Mit einem multi-OMICs Ansatz wollen wir bereits asserviertes Biomaterial erneut untersuchen, um den Krankheitsverlauf vorherzusagen und mittels neu identifizierter Biomarker zu quantifizieren. Hierzu werden wir vorherige OMICs-Untersuchungen ausweiten und die Daten in einem vergleichenden Ansatz auswerten. Die geplanten Analysen beinhalten Transkriptom- und Proteom-Sequenzierungen vor und nach Therapie. Wir hoffen durch die Quantifizierung des Krankheitsverlaufs die Behandlungsempfehlungen der MLD zu harmonisieren und Biomarker für die Krankheitsvorhersage und das Behandlungsmonitoring charakterisieren zu können. Dies geschieht in der Zusammenarbeit in europäischen und internationalen Netzwerken für die MLD, die wir mitgestalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen