Uromodulin und Inflammation im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Bärbel Lange-Sperandio
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421911754

Obstruktive Uropathien sind die häufigste Ursache chronisch terminaler Niereninsuffizienz im Kindesalter. Die Niereninsuffizienz ist hierbei Folge gestörter Wachstums- und Reifungsprozesse in der sich entwickelnden Niere. Kongenitale Harnwegsobstruktionen führen zur Apoptose renaler Tubuluszellen, zu tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose. Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dieser Veränderungen spielt die Inflammation und Infiltration der Niere mit Makrophagen. Makrophagen tragen durch die Freisetzung zytotoxischer Substanzen (proteolytische Enzyme, Sauerstoffradikale, proinflammatorische und profibrotische Zytokine) und durch die Aktivierung von Fibroblasten zur tubulointerstitiellen Schädigung bei. Uromodulin ist ein ausschließlich in den Tubuluszellen der aufsteigenden Henle-Schleife produziertes Glykoprotein, das besonders in der Fetal- und Neonatalzeit hochreguliert wird und unter physiologischen Bedingungen renoprotektiv wirkt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Uromodulin aber auch Entzündungszellen aktivieren und zur tubulointerstitiellen Schädigung der Niere beitragen kann. Diese proinflammatorische Wirkung von Uromodulin scheint dabei direkt über Monozyten/Makrophagen vermittelt zu werden und den fibrotischen Gewebeumbau zu stimulieren. Neben den akut freigesetzten proinflammatorischen Mediatoren beeinflussen aber auch anti-inflammatorische Mechanismen den Ablauf der Entzündung. So konnte gezeigt werden, dass aus Makrophagen und Tubuluszellen freigesetztes Interleukin-37 (IL-37) die proinflammatorische Immunantwort reduzieren und damit als natürlicher Suppressor einer Zytokin-basierten Organschädigung wirken kann. Auch Interleukin-10 (IL-10) hat eine zentrale anti-inflammatorische Rolle und schützt als endogenes Zytokin vor renaler Inflammation und Fibrose. Bislang wurde die Bedeutung von Uromodulin, IL-37 und IL-10 für die Makrophageninfiltration und Entwicklung interstitieller Fibrose im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie noch nicht untersucht. Die genaue Kenntnis dieser pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren ist aber insofern von Bedeutung , als Interventionen, die zur Reduktion der renalen Inflammation in der neonatalen Niere mit Ureterobstruktion führen, dem Fortschreiten interstitieller Fibrose und der Progression chronischer Niereninsuffizienz vorbeugen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen