Uromodulin and Inflammation in Neonatal Obstructive Nephropathy

• Applicant: Professorin Dr. Bärbel Lange-Sperandio
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2019 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 421911754

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

Konnatale obstruktive Uropathien sind die häufigste Ursache chronisch terminaler Niereninsuffizienz im Kindesalter und führen bereits zum Zeitpunkt der Geburt zur Reduktion von Nephronmasse. Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese obstruktiver Uropathien spielt die Infiltration der Niere mit Makrophagen und T-Zellen und die renale Inflammation. Folge der Leukozyteninfiltration und renalen Inflammation sind die Apoptose renaler Zellen, die tubuläre Atrophie und Entwicklung interstitieller Fibrose in der sich noch entwickelnden Niere. Da die Blockade der Leukozyteninfiltration und Inflammation tierexperimentell zur Hemmung der fibrotischen Umbauprozesse und zu einer langsameren Abnahme der Nierenfunktion führte, wurden im vorliegenden DFG-Projekt sowohl pro-inflammatorische Kandidaten (Uromodulin, TLR2) als auch anti-inflammatorische Zytokine (IL-10, IL-37) im Tiermodell der obstruktiven Uropathie untersucht und neue Erkenntnisse zu pro- und anti-inflammatorischen Signalwegen in der Niere mit obstruktiver Uropathie gewonnen. Für das extratubuläre Uromodulin konnte eine proinflammatorische Bedeutung in der Leukozytenrekrutierung gezeigt werden. Der TLR2-Signalweg ist an der Apoptose-Induktion in der neonatalen Niere mit UUO beteiligt und könnte ein interessanter Kandidat in der Diagnostik und Therapie obstruktiver Uropathien sein. IL-10 wirkte überraschenderweise in der neonatalen Maus mit UUO nicht anti-inflammatorisch, sondern steigerte die Rekrutierung von Immunzellen im Tiermodell der obstruktiven Uropathie. Das könnte darauf hindeuten, dass Immunprozesse neonatal und adult different ablaufen und IL-10 neonatal andere, noch unbekannte Funktionen hat. Alle diese Ergebnisse können damit zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte bei obstruktiven Uropathien beitragen.

Publications

• Neonatal obstructive nephropathy induces necroptosis and necroinflammation. Scientific Reports, 9(1).
  Popper, Bastian; Rammer, Marian Theodor; Gasparitsch, Mojca; Singer, Teresa; Keller, Ursula; Döring, Yvonne & Lange-Sperandio, Bärbel
  
• DAMPs in Unilateral Ureteral Obstruction. Front Immunol. 2020 Oct 7;11:581300
  Wyczanska M. & Lange-Sperandio B.
  
• Extratubular Polymerized Uromodulin Induces Leukocyte Recruitment and Inflammation In Vivo. Frontiers in Immunology, 11.
  Immler, Roland; Lange-Sperandio, Bärbel; Steffen, Tobias; Beck, Heike; Rohwedder, Ina; Roth, Jonas; Napoli, Matteo; Hupel, Georg; Pfister, Frederik; Popper, Bastian; Uhl, Bernd; Mannell, Hanna; Reichel, Christoph A.; Vielhauer, Volker; Scherberich, Jürgen; Sperandio, Markus & Pruenster, Monika
  
• Renal developmental genes are differentially regulated after unilateral ureteral obstruction in neonatal and adult mice. Scientific Reports, 10(1).
  Kubik, Melanie J.; Wyczanska, Maja; Gasparitsch, Mojca; Keller, Ursula; Weber, Stefanie; Schaefer, Franz & Lange-Sperandio, Bärbel
  
• Pediatric Obstructive Uropathy. Pediatric Nephrology, 1369-1398. Springer International Publishing.
  Lange-Sperandio, Bärbel & Rosenblum, Norman D.
  
• Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract: A Continuum of Care. Seminars in Nephrology, 43(4), 151433.
  Lange-Sperandio, Bärbel; Anders, Hans-Joachim; Stehr, Maximilian; Chevalier, Robert L. & Klaus, Richard
  
• Nuklearmedizinische Funktionsdiagnostik. Die Kinder- und Jugendurologie, 53-64. Springer Berlin Heidelberg.
  Sauerbeck, Julia; Pfluger, Thomas; Stein, Raimund; Luithle, Tobias & Lange-Sperandio, Bärbel
  
• TLR2 mediates renal apoptosis in neonatal mice subjected experimentally to obstructive nephropathy. PLOS ONE, 18(11), e0294142.
  Wyczanska, Maja; Rohling, Jana; Keller, Ursula; Benz, Marcus R.; Kirschning, Carsten & Lange-Sperandio, Bärbel
  
• Ureteropelvine Stenose. Die Kinder- und Jugendurologie, 157-169. Springer Berlin Heidelberg.
  Lassmann, Jenny; Lange-Sperandio, Bärbel & Zahn, Katrin
  
• Interleukin-10 enhances recruitment of immune cells in the neonatal mouse model of obstructive nephropathy. Scientific Reports, 14(1).
  Wyczanska, Maja; Thalmeier, Franziska; Keller, Ursula; Klaus, Richard; Narasimhan, Hamsa; Ji, Xingqi; Schraml, Barbara U.; Wackerbarth, Lou M. & Lange-Sperandio, Bärbel