Alternative Oxidase als Rescue-Mechanismus bei mitochondrialer Dysfunktion in der Herzinsuffizienz

• Antragstellerin: Dr. Christina Schenkl
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421969070

Die mitochondriale Atmungskette besteht aus Protein-Komplexen, die durch Elektronentransfer von NADH/FADH2 auf Sauerstoff Protonen aus der Matrix pumpen. Deren Rückführung über Komplex V führt zu ATP-Produktion. Ein gestörter Elektronentransfer ist mit Funktionsstörungen verbunden, die zu kontraktiler Dysfunktion führen können. Eine Alternative Oxidase (AOX), die physiologisch nur in niederen Lebewesen existiert, wird bei Elektronenstau aktiviert und umgeht Komplexe III und IV, indem sie die Elektronen direkt auf Sauerstoff überträgt. Dabei wird die Entstehung von Sauerstoffradikalen (ROS) und ATP vermindert. Durch genetischen Transfer in verschiedene Tiermodelle und humane Zellkulturen konnte eine protektive Wirkung der AOX bei verschieden pathologischen Zuständen gezeigt werden. AOX verbesserte das Überleben bei LPS-induzierter Inflammation in Mäusen, linderte lokomotorische Defizite in einem Parkinson-Modell bei Drosophila melanogaster und erzeugte in humanen Zellen eine Resistenz gegenüber dem Atmungskettengift Antimycin. Diese Ergebnisse legen eine protektive Wirkung der AOX bei weiteren klinisch relevanten Pathologien nahe. Wir konnten in einem Rattenmodell mit kardialer Drucküberlastung einen Zusammenhang zwischen Atmungsketten- und kontraktiler Dysfunktion zeigen. Hierbei war das Proteom verändert, die Aktivität der Atmungskettenkomplexe reduziert und die ROS Entstehung gesteigert. Es ist das Ziel dieser Studie, die Wirkung der AOX in unserem Tiermodell zu untersuchen. Bei neu generierten AOX transgenen- und Wildtyp-Ratten soll eine kardiale Drucküberlastung durch transverse Aortenkonstriktion erzeugt werden. Parallel zu Überlebensanalysen werden nach 6 und 10 Wochen Drucküberlastung die kardiale Funktion echokardiografisch gemessen und kardiale Mitochondrien isoliert. Diese werden auf ihre respiratorische Kapazität, Komplexaktivität und ROS-Produktion untersucht. Wir erwarten, dass AOX bei chronischer Drucküberlastung, bedingt durch eine reduzierte ROS-Produktion, die kardiale Dysfunktion verhindert und das Überleben verbessert. Diese mechanistischen Funktionsanalysen zur Mitochondrienfunktion legen den Grundstein für die Ausrichtung unserer weiterführenden Forschungsvorhaben. AOX birgt das Potenzial zur Generierung neuer Therapiewege bei Herzinsuffizienz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen