Rapamycin-vermittelte Inhibition aortaler Elastolyse im murinen Modell des Marfan-Syndroms

• Antragsteller: Dr. Marcin Zaradzki
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421971899

Das Marfan Syndrom ist eine durch Mutationen im Fibrillin-1 Gen verursachte, komplexe genetische Erkrankung pleomorpher Ausprägung. Die Leitsymptome sind vaskuläre Veränderungen, Linsenluxationen und Skelettdeformitäten. Für die entscheidenden lebenslimitierenden Faktoren wie Aortenaneurysmen und Aorten-dissektionen existiert bis heute keine wirksame systemische Therapie. Die vaskuläre Komponente des Marfan-Syndroms ist pathophysiologisch durch eine Instabilität der Mikrofibrillen in der aortalen Media gekennzeichnet. Diese entsteht aufgrund einer abnorm hohen Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in glatten Muskelzellen der Aortenwand. Diese Gruppe von Enzymen bewirkt eine Elastolyse und trägt dadurch zur progredienten Destabilisierung der Gefäßwandung bei.Die Ursachen für eine gesteigerte Expression von MMPs liegen in einer Fehlregulation des Zytokins TGF-β und der folgenden Signalkaskaden. Zu diesen ist mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) assoziiert. mTOR ist ein hochkonserviertes Protein, welches die Zelldifferenzierung, die Apoptose und die Zellproliferation steuert. In der Literatur konnte bei induzierbaren aortalen Aneurysmen im Tiermodell, eine Korrelation zwischen der Aneurysmenausprägung und einer Inhibition des mTOR Signalweges mit Rapamycin beobachtet werden. In bisherigen Vorarbeiten konnte ich unter anderem in Kryoschnitte der Aorta von wildtyp- und Marfan-Mäusen zeigen, dass die mTOR Aktivität in Marfan-Mäusen erhöht ist.Daher ist die Fragestellung dieses Projektes, ob hereditäre Aortopathien, wie z.B. das Marfan-Syndrom, mTOR abhängig sind. Für eine genaue Untersuchung dieser Mechanismen soll in vitro der Nachweis erbracht werden, dass Rapamycin in murinen aortalen glatten Muskelzellen aus der Marfan Maus, die Expression und Aktivität elastolytischer Proteine hemmt. In vivo wird die Frage beantwortet, ob über die Behandlung von Marfan Mäusen mit Rapamycin gezeigt werden kann, dass die Elastolyse in der aortalen Media abnimmt und damit eine Aneurysmenbildung verzögert, oder gar gehemmt wird. Für die Behandlung des Marfan-Syndroms stehen aktuell nur symptomatische chirurgische Therapien zu Verfügung und die aktuellen medikamentösen Therapien haben in Studien nicht den gewünschten Erfolg gezeigt. Rapamycin und andere mTOR Inhibitoren sind bereits als Immunmodulatoren fest etabliert. Mit dem Nachweis einer erfolgreichen Inhibition aortaler Elastolyse mittels Rapamycin könnte eine systemische Therapie angepasst werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen