Rolle des Estrogen Rezeptors beta im Aortenaneurysma von Patienten mit bi- und trikuspider Aortenklappe

• Antragstellerin: Dr. Josephina Haunschild
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421990031

In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass Männer eine erhöhte Inzidenz sowohl thorakaler als auch abdomineller Aneurysmen der Aorta aufweisen. Frauen scheinen hormonell bedingt geschützt zu sein und sind erst in einem höheren Lebensalter, nach Eintreten der Menopause, betroffen. Jedoch konnte klinisch gezeigt werden, dass Frauen wenn sie erkranken eine rasantere Progression der Erkrankung, ein erhöhtes Rupturrisiko sowie ein schlechteres Outcome zeigen. Klinische Studien mit Anwendung einer Hormontherapie zeigen sehr unterschiedliche Ergebnisse. Eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Aneursymen scheint der Endothelfunktion, Inflammation und Apoptose zuzukommen. Die Expression und Funktion der diversen Hormonrezeptoren ist kaum erforscht, jedoch zeigt eine Studie, eine durch NOTCH 1 und Östrogen Rezeptor beta (ERb) vermittelte, Reduktion der TNF-alpha(TNFa)-induzierten Apoptose an humanen Endothelzellen aus der Nebelschnurvene (HUVECs). Diese Wechselbeziehungen sollen im Rahmen des Projektes erforscht werden. Schwerpunkt der Untersuchungen sind dabei Patienten mit bikuspider und trikuspider Aortenklappe (BAV und TAV) die eine gehäufte Entwicklung thorakaler Aneurysmen und Aortendissektionen zeigen.VORARBEIT: An bisher 36 Gewebeproben von Aortenaneurysmen von Patienten mit BAV und TAV wurde die Expression der drei Subtypen des Östrogenrezeptors untersucht. Hierbei zeigten sich nur bei ERb ein signifikanter Unterschied. Frauen mit TAV wiesen eine signifikant erhöhte Expression des Rezeptor auf (p=0.0023). Dieser Unterschied war innerhalb der BAVs nicht vorhanden (p=0.189).Es soll die Hypothese verfolgt werden, dass durch Bindung von Estradiol (E2) an ERb eine Protektion vor der Entwicklung thorakaler Aortenaneurysmen – vermittelt durch Hemmung der TNFa-induzierten Apoptose über die Signalmediatoren AKT und NOTCH 1 – erfolgt. Zusätzlich findet eine Inhibtion durch mTOR statt. Diese protektiven Mechanismen werden durch mechanische Dehnung der Endothelzellen sowie eine erhöhte Scherspannung reduziert , welche eine verminderte Expression des ERb induzieren.Es sollen in 50 Aortenproben (25 BAV/25 TAV) die Expression des ERb, Caspase 3 /cleaved caspase 3, NOTCH 1/NICD, mTOR / S6K mittels Western Blot und Immunhistochemie untersucht werden. Die genannten Mediatoren sollen dann nach Kultivierung humaner aortaler Endothelzellen und mechanischer Dehnung über 24 und 48 Stunden analysiert werden. TNFa soll im Zellüberstand bestimmt werden, die Bestimmung der Apoptose erfolgt im TUNNEL Assay. Die Etablierung des Scherkräfte Modells erfolgt zur Klärung des Einflusses verschieden starker Strömungen auf die TNFa-induzierten Apoptose.Die Wechselwirkung von ERb, TNF-a induzierte Apoptose und mechanischer Dehnung von Endothelzellen von BAV und TAV -Patienten soll im Rahmen dieses Antrags analysiert werden um das Verständnis der Entstehung von Aneurysmen zu erweitern und um geschlechterspezifische Unterschiede besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen