Die Triangel des Schwangerschaftserfolges – Entschlüsselung des Netzwerkes zwischen Regulatorischen T-Zellen, Dendritischen Zellen und humanem Choriongonadotropin bei der Implantation des Embryos
Gynäkologie und Geburtshilfe
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Einnistung des Embryos ist ein intimer Dialog zwischen mütterlichem und embryonalem Gewebe und erfordert eine Abfolge von aufeinander abgestimmten Ereignissen, um den erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf zu gewährleisten. Dieser Dialog wird durch Moleküle gefördert, die von dem mütterlichen Endometrium und dem fötalen Trophoblasten sowie von den umgebenden Immunzellen exprimiert werden. Die Mechanismen, die die Wirkungen von Endometrium-, Trophoblast- und Immunzellen miteinander verbinden, sind jedoch noch nicht ausreichend bekannt. In unserem Forschungsprojekt wollten wir die Auswirkungen von dendritischen Zellen (DC) und regulatorischen T-Zellen (Treg) auf die Lebensfähigkeit, Adhäsion, Proliferation, Migration und Invasion von Trophoblasten entschlüsseln und Moleküle identifizieren, die an der immunzellvermittelten Modulation von Endometrium- und Trophoblastzellen beteiligt sind. Als untergeordnetes Ziel untersuchten wir den Einfluss des von Trophoblasten-produzierten Hormons humanes Choriongonadotropin (hCG) auf beide Immunzelltypen im Hinblick auf die Embryoimplantation. Durch die Anwendung verschiedener humaner heterologer Implantationsassays in vitro konnten wir beobachten, dass Treg und DC die Adhäsion von Trophoblasten an Endometriumzellen unterstützen, was im Falle der DC zumindest teilweise durch eine Hochregulierung der Matrix-Metalloproteinase MMP-2 und des Adhäsionsmoleküls VCAM-1 erfolgen könnte. Darüber hinaus stellten wir fest, dass beide Immunzelltypen die Proliferation und Lebensfähigkeit der Trophoblasten beeinflussen und DC die Trophoblasteninvasion reduzieren. Diese Daten deuten darauf hin, dass Treg und DC an einer adäquaten Plazentabildung beteiligt sind, indem sie die Funktionalität der Trophoblasten regulieren. In einem zweiten experimentellen Ansatz, bei dem ein physiologischeres autologes ex-vivo-Implantationsmodell der Maus verwendet wurde, bestätigten wir Treg und DC als kritische Akteure während der Embryoimplantation. Die Depletion beider Immunzelltypen vor der Implantation mit Hilfe transgener Mäusestämme führte zu Blastozysten mit verzögerter Entwicklung und einer beeinträchtigten Fähigkeit zur Anheftung an autologe endometriale Epithelzellen. In Übereinstimmung mit unseren Daten vom Menschen scheinen DC das Auswachsen der Trophoblasten zu reduzieren, während Treg eher zur Trophoblastenexpansion beitragen. Der letztgenannte Befund könnte durch hCG unterstützt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie neue Einblicke in immunregulierte Mechanismen während der Embryoimplantation liefert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Human Chorionic Gonadotropin-Mediated Immune Responses That Facilitate Embryo Implantation and Placentation. Frontiers in Immunology, 10.
Schumacher, Anne & Zenclussen, Ana C.
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Human Miscarriage Is Associated With Dysregulations in Peripheral Blood-Derived Myeloid Dendritic Cell Subsets. Frontiers in Immunology, 10.
Ehrentraut, Stefanie; Sauss, Karoline; Neumeister, Romy; Luley, Lydia; Oettel, Anika; Fettke, Franziska; Costa, Serban-Dan; Langwisch, Stefanie; Zenclussen, Ana Claudia & Schumacher, Anne
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Human chorionic gonadotropin promotes murine Treg cells and restricts pregnancy-harmful proinflammatory Th17 responses. Frontiers in Immunology, 13.
Lentz, Lea S.; Stutz, Annika J.; Meyer, Nicole; Schubert, Kristin; Karkossa, Isabel; von Bergen, Martin; Zenclussen, Ana C. & Schumacher, Anne
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Insights into Early-Pregnancy Mechanisms: Mast Cells and Chymase CMA1 Shape the Phenotype and Modulate the Functionality of Human Trophoblast Cells, Vascular Smooth-Muscle Cells and Endothelial Cells. Cells, 11(7), 1158.
Zhang, Ningjuan; Schumacher, Anne; Fink, Beate; Bauer, Mario; Zenclussen, Ana Claudia & Meyer, Nicole
