Das Adiponektin-Rezeptorsystem als neues Target für Prävention und Therapie der Calcific Aortic Valve Disease

• Antragsteller: Dr. Alexander Jenke
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422014029

Die Calcific Aortic Valve Disease (CAVD) ist die am häufigsten erworbene Herzklappenerkrankung. Ein wichtiges Krankheitsbild ist die Aortenklappenstenose. Die CAVD-Pathogenese ein aktiver und komplexer Prozess, der Lipoproteinablagerungen, chronische Entzündung, osteoblastische Differenzierung von interstitiellen Zellen sowie Fibrose und Verkalkung der Klappentaschen beinhaltet. Alter, männliches Geschlecht, Bluthochdruck und genetische Veranlagungen sind bekannte Risikofaktoren. Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas, Diabetes Typ 2 und metabolisches Syndrom erhöhen das CAVD-Risiko zusätzlich. Aufgrund der komplexen Pathogenese ist derzeit keine medikamentöse CAVD-Therapie verfügbar, d.h. der chirurgische Ersatz stenotischer Aortenklappen ist die einzige effektive therapeutische Option.Das Adipokin Adiponektin und seine Rezeptoren AdipoR1, AdipoR2 und T-cadherin bilden ein System, das protektive metabolische, immunmodulatorische, antifibrotische und antikalzifizierende Effekte vermittelt. Chronisch niedriggradige systemische Entzündung im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas, Diabetes Typ 2 und metabolischem Syndrom führt typischerweise zu einer Herabregulation der Expression von Adiponektin und AdipoR1/R2.In Vorbereitung dieses Projekts wurde die mRNA-Expression von AdipoR1/R2 und T-cadherin in Biopsien von humanen Aortenklappen gemessen, die normale, fibrotische und kalzifizierte morphologische Phänotypen aufweisen, d.h. aufeinanderfolgende CAVD-Stadien repräsentieren. Dabei zeigte sich, dass die Expression von AdipoR1/R2 und T-cadherin in fibrotischen und kalzifizierten im Vergleich zu normalen Aortenklappen verringert ist und mit fortschreitender CAVD-Pathogenese tendenziell sinkt. Interessanterweise ist die CAVD-assoziierte Suppression der AdipoR1/R2- und T-cadherin-Expression unabhängig von einer Diabetes Typ 2 als metabolische Komorbidität, d.h. der Zusammenhang existiert auch für Nicht-Diabetiker. Diese Ergebnisse liefern insgesamt einen klaren deskriptiven Link zwischen valvulärer Expression des Adiponektin-Rezeptorsystems und CAVD-Pathogenese.Vor diesem Hintergrund soll das Projekt mithilfe eines microRNA-Expressionsprofillings in humanen Aortenklappen und in vitro-Experimenten in ovinen 2D- und 3D-CAVD-Modellen unter Verwendung von valvular interstitial cells bzw. Aortenkappengewebe die ätiologischen Faktoren identifizieren, die gleichzeitig die CAVD-Pathogenese antreiben und das Adiponektin-Rezeptorsystem supprimieren. Darüber hinaus soll das Projekt analysieren, ob das Adiponektin-Rezeptorsystem als neues Target für die Prävention oder Therapie der CAVD geeignet ist. Unsere Hypothese ist, dass bestimmte microRNAs die Expression des Adiponektin-Rezeptorsystems supprimieren und dadurch zur CAVD-Pathogenese beitragen. Daher bietet die kombinierte Anwendung von Antagomiren, die diese microRNAs spezifisch inaktivieren, und Adiponektin-Rezeptoragonisten neue Optionen für die Prävention und Therapie der CAVD.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen