Extrazelluläre Vesikel als Biomarker in Gliomen und ihre Rolle bei der Tumorprogression

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Franz Ricklefs
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422037109

Exosomen und Microvesikel sind extrazelluläre Vesikel (EVs), die bei der Kommunikation zwischen verschiedenen Tumorzellen sowie zwischen Tumorzellen und Wirtszellen eine wichtige Rolle spielen. EVs enthalten RNA, DNA und Proteine, und durch Aufnahme von Tumorzell-EVs (tEVs) kann den Phänotyp von Empfängerzellen umprogrammiert werden. Bei Glioblastomen, den häufigsten malignen Hirntumoren, tragen tEVs zur Verstärkung onkogener Signaltransduktion sowie Angiogenese, Immunsuppression und Therapieresistenz bei. Darüber hinaus gelangen tEVs in den Blutkreislauf, wo sie eine eine potenzielle Ressource zur Gewinnung von Tumor-Biomarkern darstellen, insbesondere da die in EVs inkorporierten Moleküle vor Degradation geschützt sind. Unser Projekt verfolgt zwei Hauptziele. Zum einen erfolgt eine detaillierte Analyse der genetischen, epigenetischen, transkriptionellen und proteomischen Veränderungen in Giom-EVs, um herauszufinden, ob diese das komplexe Profil des Originaltumors abbilden. Unsere Vorarbeiten zeigten, dass die Anzahl zirkulierender EVs im Plasma von Glioblastompatienten erhöht ist und wir werden sowohl die Gesamtzahl zirkulierender EVs als auch Tumor-spezifische genetische Alterationen über einen mehrjährigen Zeitraum bei Gliompatienten verfolgen, um herauszufinden, ob EVs, die durch "Liquid Biopsy" gewonnen werden, eine dynamische Kontrolle der Tumorprogression und des Therapieerfolgs ermöglichen könnten. Zum zweiten untersuchen wir die Disseminierung von Gliom-EVs im Gesamtorganismus in immunokompetenten und immundefizienten Mausmodellsn. Vorarbeiten unserer Gruppe zeigten, dass aufgereinigte Gliom-EVs, die in das Hirngewebe von Mäusen injiziert worden waren, sich in tiefen zervikalen Lymphnoten anreicherten. Wir werden untersuchen, ob diese EVs durch das meningeale lymphatische System und das glymphatische System und/oder hämatogen transportiert werden und ob die tEVs auch in peripheren Organen akkumilieren. Des Weiteren untersuchen wir den Effekt des Immunsystems auf die Verteilung von tEVs im Körper und analysieren, ob die Aufnahme von Gliom-EVs durch Microgliazellen und Macrophagen in vivo diese zu einem verstärkt immunsuppressiven Phänotyp umprogrammiert. Zusammenfassend werden diese Studien zeigen, ob Gliom-EVs als eine Biomarkerquelle geeignet sind, um diagnotische Informationen über Gliome zu gewinnen und den Kranheitsverlauf zu verfolgen; ferner werden die Arbeiten zeigen, auf welchem Weg tEVs vom Hirn in das lymphatische System gelangen und ob Gliom-EVs zur tumorinduzierten Immunsuppression in vivo beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Katrin Lamszus