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Projekt
Das Hitzeschockprotein A4 (HSPA4) verbessert pathologisches myokardiales Remodeling möglicherweise durch Berichtigung der Protein-Homöostase
Antragsteller
Dr. Belal Mohamed
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422222902
Die Protein-Qualitätskontrolle (PQC) ist abhängig von der Zusammenarbeit zwischen der richtigen Proteinfaltung, die hauptsächlich durch molekulare Chaperone durchgeführt wird, und von der gezielten Proteolyse, die durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und Autophagie vermittelt wird. Proteinopathien sind Krankheiten, die durch Proteinfehlfaltungen verursacht werden und durch eine anormale Proteinaggregation gekennzeichnet sind. Post-mitotische Zellen wie Kardiomyozyten können Proteinfehlfaltungen nicht einfach durch Zellteilung oder Regeneration vermeiden. Eine erhöhte Last fehlgefalteter Proteine im Herzen kann daher zur Progression einer myokardialen Dysfunktion beitragen. Maßnahmen zur Verbesserung der PQC durch pharmakologische Intervention stellen ein neuartiges therapeutisches Potenzial, menschliche Proteinopathien und dadurch eine Herzinsuffizienz zu behandeln, dar. Als molekulare Chaperone helfen die Hitzeschockproteine (HSPs) die richtige PQC in den Zellen zu erhalten. HSPA4 ist ein Mitglied der HSP70-Familie, die eine Rolle im Zellüberleben unter Stressbedingungen spielt. Wir haben bereits gezeigt, dass das HSPA4-Proteinlevel bei Herzinsuffizienz ansteigt. Interessanterweise zeigen klassische Hspa4-Knockout (Hspa4-/-) Mäuse ein stark erhöhtes pathologisches Remodeling, das mit der Aggregation von polyubiquitinierten Proteinen einhergeht. Unsere bisherigen Daten deuten aus folgenden Gründen darauf hin, dass diese Akkumulation von Ubiquitinaggregaten in Hspa4-/- Herzen nicht durch einen Defekt im Proteasom verursacht ist: 1.) In Hspa4-/- Herzen wurde eine höhere Akkumulation von ubiquitinierten Aggregaten in der unlöslichen Proteinfraktion, die bevorzugt durch Autophagie abgebaut wird, erkannt. 2.) Weder die Proteasomaktivität noch der p53-Proteinspiegel, ein typisches Substrat des Proteasoms, wurden in Hspa4+/+ und Hspa4-/- Herzen unterschiedlich beeinflusst. 3.) Es wurde eine Akkumulation von Autophagosomen in Hspa4-/- Herzen beobachtet. Deshalb möchten wir unsere Studie auf die Autophagie als einen möglichen Mechanismus für die Akkumulation von Proteinaggregaten konzentrieren, die für das stark erhöhte pathologische Remodeling verantwortlich sein kann. Zu diesem Zweck haben wir in vitro mittels Adenovirus eine HSPA4-Überexpression, sowie mittels siRNA ein HSPA4-knockdown etabliert. Außerdem generieren wir momentan in vivo mittels eines adeno-assoziierten Virus (AAV9) eine Kardiomyozyten-spezifische Überexpression von HSPA4. Mit Hilfe von Gain- und Loss-of-Function-Ansätzen möchten wir die Hypothese untersuchen, ob das HSPA4-Protein ein pathologisches myokardiales Remodeling unterdrückt und die Progression zur Herzinsuffizienz verzögert, möglicherweise durch die Verbesserung des Autophagie-vermittelten Abbaus von toxischen fehlgefalteten Proteinen. Außerdem möchten wir die Transkriptionsfaktoren, die für die Hspa4-Expression verantwortlich sind, identifizieren.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
