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Projekt
Entwicklung photochromer Cannabinoid-Rezeptor-Liganden zur Untersuchung der Aktivierung und Funktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren
Antragsteller
Professor Dr. Michael Decker
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422321523
Ziel des Forschungsprojektes ist es, mit photoschaltbare (photochrome) Liganden zu finden, die am Cannabinoid (CB)-Rezeptor Subtyp 1, als auch solche, die am Subtyp 2 selektiv angreifen, und deren biologische Aktivität durch Licht gezielt verändert wird. Die Schaltbarkeit mit UV-Licht wird durch die Einführung einer Azobenzol-Gruppe erreicht, wobei man durch chemische Modifikation dieser Gruppe erreichen kann, dass diese Liganden in höherem Maße und auch mit langwelligerem Licht schalten. Auf Rezeptorebene sind zwei Arten dieser photochromen Schaltung möglich: das durch Lichteinstrahlung reversibel gebildete Photoisomer hat eine andere Affinität zum Rezeptor und/oder es (de)aktiviert in anderem Ausmaß den Rezeptor, wobei je nach Ligand die Rezeptoren ein- oder ausgeschaltet werden können. Aufgrund unserer Vorarbeiten zu hochselektiven Liganden zu beiden Subtypen und computergestützten Untersuchungen zu deren Bindungsmodus im CB2-Rezeptor haben wir erste Liganden entwickelt, die am CB2-Rezeptor nach Bestrahlung mit Licht stärker binden („Affinität-Ein-Schalter“), für weitergehende pharmakologische Fragestellungen soll diese Eigenschaft optimiert werden und zudem sollen mittels verschiedener chemischer Substanzklassen selektive photochrome Liganden für beide Subtypen gefunden werden, die zudem nicht an anderen Angriffspunkten des CB-Systems im Körper, wie etwa Ionenkanälen, angreifen. Einen weiteren Schwerpunkt des Projektes stellt die Entwicklung von Liganden dar, welche die intrinsische Aktivität („efficacy“) des Liganden bei Bestrahlung ändern („Efficacy-Schalter“). Solche Substanzen sind von besonderer Relevanz, da sie geeignet sind, die Art und den zeitlichen Ablauf der Rezeptoraktivierung und nachgeschalteter Signalkaskaden zu untersuchen. Durch Zusammenarbeit organisch-chemischer und mit Computer-Methoden arbeitender Arbeitskreise in Deutschland sollen diese Ziele erreicht werden, wo auch die direkte Charakterisierung hinsichtlich Affinität und intrinsischer Aktivität erfolgt. Durch Zusammenarbeit mit Arbeitskreisen an den Universitäten Camerino (Italien), Aberdeen (UK), Barcelona (Spanien) und am Max-Delbrück-Centrum Berlin werden die Verbindungen zur Untersuchung weitergehender und wesentlich komplexerer pharmakologischer Fragestellungen genutzt werden, um als molekulare Werkzeuge die noch weitgehend unbeschriebenen Prozesse der Aktivierung und Dynamik von GPCRs zu erhellen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Großbritannien, Italien, Spanien
