Schmerzfreiheit und Organprotektion in der akuten und chronischen Pankreatitis durch selektive Protease-inhibition

• Antragsteller: Professor Dr. Ihsan Ekin Demir
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422377721

Die akute (AP) als auch die chronische Pankreatitis (CP) sind durch eine frühe Proteaseaktivierung mit darauffolgender Entzündung, Organschädigung und therapieresistenten Schmerzen gekennzeichnet. Die Freisetzung von Mediatoren verursacht eine lokale Entzündungsreaktion, basierend auf ihren vasodilatatorischen und chemotaktischen Effekten auf Entzündungszellen. Diese setzen vermutlich in ihren Granula eine Vielzahl von Proteasen frei, welche über die Aktivierung Protease-assoziierter Rezeptoren eine perinervale Entzündungsreaktion, die sogenannte "pankreatische Neuritis" auslösen. Diese Mechanismen spielen bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der AP und CP eine spezifische Rolle. In der auf diesen Thesen beruhenden Studie wurde nach Messung der intrapankreatischen Proteaselevel die analgetische Wirkung spezifischer Inhibitoren in der Cerulein induzierten, murinen akuten und chronischen Pankreatitis erforscht. Nach Identifikation der signifikant erhöhten Proteaselevel in der AP und der CP, wurden gezielt spezifische Inhibitoren zur Schmerztherapie eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Reduktion des Schmerzscore, als auch der morphologischen Veränderungen in den Pankreata, sowie Hinterhornneuronen der Tiere. Im Rahmen eines translationalen Setting und im Hinblick auf eine klinische Anwendbarkeit wollen wir nun den molekularen Mechanismus hinter der analgetischen Wirkung der in unseren Versuchen am relevantesten Protease, dem Cathepsin S, näher eruieren. Hierfür werden den Zellsubtyp im Pankreas, der während der AP und CP Cathepsin S hochreguliert herausfinden, den Cathepsin S zellspezifisch während der AP und CP ausschalten und anschließend das Schmerzempfinden der Tiere analysieren. Wir werden auch den molekularen Signalweg, über den Cathepsin S zu neuronaler Aktivierung führt, in vitro untersuchen. Abschließend werden wir das Ausmaß der zellspezifischen Cathepsin S-Expression mit dem Schmerzempfinde bei CP-Patienten vergleichen. Zusammenfassend kann die Folgestudie den Weg zur Translation unserer Ergebnisse in die klinische Anwendung einer Cathepsin S-Inhibition zur Schmerzbehandlung öffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Okan Safak