Regulationsmechanismen der zeitabhängigen Mikrogliaphänotypexpression in einem neugeborenen Rattenmodell der infektions-sensibilisierten hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Jedes Jahr versterben ca. 1 Millionen reife Neugeborene an den Folgen eines akuten Sauerstoffmangels während der Geburt. Vor allem in Entwicklungsländern tritt diese Geburtskomplikation sehr häufig auf und ist einer der Haupttodesursachen bei Neugeborenen weltweit. Die Standardtherapie in den Industrieländern zur Behandlung der Folgen des akuten Sauerstoffmangels ist die therapeutische Hypothermie. Zirka 30-50% der betroffenen Neugeborenen profitieren nicht von der Therapie. In den Entwicklungsländern erbrachte die Therapie bisher keinen Erfolg. Im Gegenteil verstarben dort mehr Neugeborene nach therapeutischer Hypothermie. Gründe hierfür sind unter anderem Infektionen, welche die Folgen des Sauerstoffmangels noch verschlimmern. Um eine Therapie zu entwickeln, die im Rahmen des infektions-sensibilisierten Sauerstoffmangels wirksam ist, muss die zugrundeliegende Pathophysiologie besser verstanden werden. Wir konnten im Rahmen des DFG geförderten Projekts zeigen, dass die hirneigenen Abwehrzellen, Mikrogliazellen, eine signifikante Rolle bei der infektionssensibilisierten Hirnschädigung spielen. Wir haben die zeitabhängige Aktivierung der Mikrogliazellen untersucht und konnten zeigen, dass der NLRP3-Inflammasomkomplex eine zentrale Rolle bei der Mikrogliaaktivierung spielt. Außerdem konnten wir zeigen, dass die NLRP3-Aktivierung unter anderem durch die Bindung des Liganden CXCL1 an den CXCR2 Rezeptor erfolgt. Im letzten Schritt untersuchten wir die Interaktion der peripheren Immunantwort in Zusammenspiel mit der Mikrogliaaktivierung. Hier konnten wir zeigen, dass Neutrophile Granulozyten nach einem Sauerstoffmangel (zunächst ohne inflammations-Sensibilisierung) zeitabhängig in das Gehirn einwandern und dort Netze ausbilden (neutrophil extracellular traps (NETs)). Die Netzbildung ist vor allem nach der therapeutischen Hypothermie frühzeitig sichtbar und könnte ein Mechanismus der Kühlungstherapie darstellen. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass die Mikrogliaaktivierung im Gehirn eine zentrale Rolle bei dem infektions-sensibilisierten Sauerstoffmangel spielt, dass der NLRP3-Inflammationskomplex einen zentralen therapeutischen Angriffspunkt darstellt und dass NETs nach akuten Sauerstoffmangel zeitabhängig im Gehirn aktiviert werden. Diese Ergebnisse bilden die hervorragende Grundlage für die Etablierung neuer Therapieansätze.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Involvement of CXCL1/CXCR2 During Microglia Activation Following Inflammation-Sensitized Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Neonatal Rats. Frontiers in Neurology, 11.
Serdar, Meray; Kempe, Karina; Herrmann, Ralf; Picard, Daniel; Remke, Marc; Herz, Josephine; Bendix, Ivo; Felderhoff-Müser, Ursula & Sabir, Hemmen
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Temporal Characterization of Microglia‐Associated Pro‐ and Anti‐Inflammatory Genes in a Neonatal Inflammation‐Sensitized Hypoxic‐Ischemic Brain Injury Model. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022(1).
Bernis, Maria E.; Schleehuber, Yvonne; Zweyer, Margit; Maes, Elke; Felderhoff-Müser, Ursula; Picard, Daniel & Sabir, Hemmen
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Neutrophil Extracellular Traps Release following Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Newborn Rats Treated with Therapeutic Hypothermia. International Journal of Molecular Sciences, 24(4), 3598.
Bernis, Maria E.; Zweyer, Margit; Maes, Elke; Schleehuber, Yvonne & Sabir, Hemmen
