Modellierung von spannungsabhängigen Einzelkanälen mit Markov-Modellen und Implementierung des 2D-Fit Algorithmus mit Simulationen auf Großrechnern (HPC-Cluster)

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Huth
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Biophysik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422920516

In diesem Projekt wollen wir die große Rechenleistung von HPC-Clustern für die Analyse von Einzelkanal-Patch-Clamp-Daten implementieren. Der 2D-Dwell-Time Algorithmus vergleicht simulierte und gemessenen Daten und kann das Schaltverhalten von Ionenkanälen auch bei einem großen Rauschhintergrund und bei schnellen Kinetiken jenseits der Frequenz des Tiefpassfilters des Messsystems analysieren. Zusätzlich kann der 2D-Fit die diskrete Abfolge von offenen und geschlossenen Zuständen darstellen und so komplexe Konfirmationsänderungen aufzeigen. In Zukunft sollen insbesondere wegen der hohen Zeitauflösung Daten von molekularen Simulationen mit dem messbaren Schaltverhalten von Einzelkanälen korreliert werden. Mit der jetzt verfügbaren Rechenleistung kann der 2D-Fit durch Parallelisierung endlich systematisch evaluiert und optimiert werden. Im nächsten Schritt wollen wir neue Auswertemethoden implementieren, um die Vorhersagen zu verbessern und neue Anwendungen zu erschließen.Im zweiten Teil des Projektes wollen wir den Algorithmus auf eine konkrete Fragestellung im Zusammenhang mit der Alzheimer Erkrankung anwenden. Wir wollen verstehen, wie die β-Sekretase 1 (BACE1) die bei der Krankheit eine zentrale Rolle spielt, mit Ionenkanälen der KCNQ-Familie interagiert und wie sich dadurch das Schaltverhalten der Kanäle verändert. Nach der Entwicklung wird der 2D-Fit zur Verfügung gestellt (GNU GPLv3). Wir erwarten, dass der Algorithmus die Analyse von Einzelkanälen deutlich verbessern wird, indem vollständige und robuste Modelle des Schaltverhaltens mit relativ wenig Zeitaufwand abgeleitet werden können. Wir wollen weitere Fragestellungen mit Einzelkanälen bearbeiten und das Programm auch auf andere Zeitreihen, z.B. auf optische Einzelmoleküldaten anwenden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Single-channel patch-clamp setup
• Gerätegruppe: 5040 Spezielle Mikroskope (außer 500-503)