Mechanismen der (p)ppGpp Wirkung in Staphylococcus aureus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christiane Wolz
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423246275

Die "stringente Kontrolle" in Bakterien ist durch die Synthese des Botenmoleküls (p)ppGpp charakterisiert. (p)ppGpp beeinflusst viele zentrale, zelluläre Prozesse wie Transkription, Replikation und Translation. Die phänotypische Ausprägung in Folge der (p)ppGpp-Synthese ist jedoch stark Spezies-abhängig und kann durch verschiedene molekular-genetische Mechanismen gesteuert werden. Die "stringente Kontrolle" kann je nach Spezies essentiell für verschiedene biologische Prozesse wie Differenzierung, Biofilmbildung, Antibiotikatoleranz, Synthese von Sekundärmetaboliten oder Virulenz sein. Dabei ist inzwischen klar, dass es wesentliche Unterschiede zwischen der "stringente Kontrolle" von E. coli und Firmicutes gibt. Dies betrifft sowohl die (p)ppGpp Synthese als auch die Wirkung von (p)ppGpp. Wir haben wichtige Mechanismen der "stringenten Kontrolle" in Staphylococus aureus aufgeklärt. In diesem Pathogen spielt sie eine wichtige Rolle für die Virulenz, für das Überleben nach der Phagozytose und für die Antibiotikatoleranz. Im Rahmen dieser Arbeiten konnten wir Gene identifizieren, welche sehr schnell durch (p)ppGpp aktiviert werden. Mechanismen, die zur (p)ppGpp-abhängigen Genaktivierung führen sind generell nur wenig verstanden; sind aber wichtig um Bakterien das Überleben unter Stressbedingungen zu ermöglichen. Wir möchten die zu Grunde liegenden Mechanismen aufklären. Zudem möchten wir (p)ppGpp Sensoren entwickeln, um die Bedeutung der eventuell stochastischen (p)ppGpp-Synthese für die Stresstoleranz zu untersuchen. Kürzlich wurden wesentlich neue Erkenntnisse über die Struktur und Enzymaktivität verschiedener (p)ppGpp Synthetases/Hydrolasen gewonnen. Wenige der postulierten Mechanismen wurden jedoch in vivo in lebenden Organismen verifiziert. Wir möchten Methoden etablieren, um aus auf Strukturanalysen basierten Erkenntnissen weitere Aufschlüsse über die funktionellen Konsequenzen im lebenden Organismus zu erhalten. Zusammenfassend möchten wir mit diesem Projekt wichtige molekulare Mechanismen aufklären, die zu der spezifischen "stringenten Kontrolle" in S. aureus beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1879: Nucleotide Second Messenger Signaling in Bacteria