Amyloid beta-protein deposition and toxicity in animal models of Alzheimer's disease
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem abgeschlossenen Projekt haben wir die Ablagerung des Amyloid β-Proteins, einem Eiweiß, das bei der Alzheimer Krankheit zwischen Nervenzellen abgelagert wird, und dessen Toxizität auf die Nervenzellen untersucht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Amyloid β-Protein konzentrationsabhängig Nervenzellen schädigt. In Mausmodellen der Alzheimer Krankheit aber auch in Hirngewebe von verstorbenen Alzheimer Patienten haben wir lösliche, hochmolekulare, d.h. große, Aggregate von Aβ identifiziert, die unter denaturierenden Bedingungen, leicht in niedermolekulare, d.h. kleine Aggregate zerfallen. Die Konzentration dieser Aggregate macht den Unterschied zwischen Aβ-produzierenden Mausmodellen mit und ohne Veränderungen an Nervenzellen aus. Eine potentielle Therapieoption für die Alzheimer Krankheit ist derzeit eine Impfung (Immunisierung) gegen das toxische Aβ-Protein. Wir haben in diesem Projekt getestet, ob die Reduktion von Aβ durch die Immunisierung einen kurativen, d.h. bereits geschädigte Nervenzellen heilenden, oder einen protektiven, d.h. ausschließlich noch nicht geschädigte Nervenzellen schützenden Effekt besitzt. Die passive Immunisierung mit Antikörpern gegen Aβ zeigte in einem Tiermodell für Aβ-Pathologie einen protektiven, aber keinen kurativen Effekt. Wir schließen daraus, dass die Heilungschancen von Patienten mit bereits manifester Alzheimer Krankheit durch die Aβ- Immunisierung gering sind, während eine frühzeitige Therapie vor Auftritt von Störungen in der Lage sein sollte, die durch Aβ verursachte Neurodegeneration zu verhindern bzw. hinauszuzögern. Als Konsequenz aus unseren Arbeiten empfehlen wir gegen Aβ gerichtete Therapiestrategien bei der Alzheimer Krankheit protektiv einzusetzen. Nach bereits aufgetretener Krankheit ist wohl durch eine solche Therapie höchstens eine langsamere Progression aber keine definitive Heilung zu erwarten. Die Entdeckung, dass insbesondere leicht denaturierbare Aβ-Aggregate mit degenerativen Veränderungen assoziiert sind, kann aus unserer Sicht neue pharmakologische Therapieansätze zur Verminderung der Aβ-Toxizität ermöglichen: Überführung leicht denaturierbarer in stabile Aβ- Aggregate und Immuntherapie gegen die stabilen Aggregate. Somit könnte die Konzentration potentiell toxischer niedermolekularer Aβ-Aggregate reduziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cerebral amyloid angiopathy and its relationship to Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 115 (2008) 599-609
Thal, D.R.; Griffin, W.S.T.; de Vos, R.A.I.; Ghebremedhin, E.
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Cerebral small vessel disease-induced apolipoprotein E leakage is associated with Alzheimer’s disease and the accumulation of amyloid β-protein in perivascular astrocytes. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67 (2008) 842-856
Utter, S.; Tamboli, I.Y.; Walter, J.; Rijal Upadhaya, A.; Birkenmeier, G.; Pietrzik, C.U.; Ghebremedhin, E.; Thal, D.R.
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Parenchymal and vascular Aβ-deposition and its effects on the degeneration of neurons and cognition in Alzheimer’s disease. J. Cell. Mol. Med. 12 (2008) 1848-1862
Thal, D.R.; Griffin, W.S.T.; Braak, H.
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Tracing of temporo-entorhinal connections in the human brain: Cognitively impaired argyrophilic grain disease cases show dendritic alterations but no axonal disconnection of temporo-entorhinal association neurons. Acta Neuropathol. 115 (2008) 175-183
Thal, D.R.; Capetillo-Zarate, E.; Galuske, R.A.
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Capillary cerebral amyloid angiopathy is associated with vessel occlusion and cerebral blood flow disturbances. Neurobiol. Aging 30 (2009) 1936-1948
Thal, D.R.; Capetillo-Zarate, E.; Larionov, S.; Staufenbiel, M.; Zurbruegg, S.; Beckmann, N.
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The precapillary segment of the blood-brain barrier and its relation to perivascular drainage in Alzheimer's disease and small vessel disease. ScientificWorldJournal 9 (2009) 557-563
Thal, D.R.
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Capillary CAA and perivascular Aβ-deposition: Two distinct features of Alzheimer's disease pathology. J. Neurol. Sci. 299 (2010) 155-162
Attems, J.; Yamaguchi, H.; Saido, T.C.; Thal, D.R.
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Capillary cerebral amyloid angiopathy identifies a distinct APOE ε4-associated subtype of sporadic Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 120 (2010) 169-183
Thal, D.R.; Papassotiropoulos, A.; Saido, T.C.; Griffin, W.S.T.; Mrak, R.E.; Kölsch, H.; Del Tredici, K.; Attems, J.; Ghebremedhin, E.
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Vascular pathology in the aged human brain. Acta Neuropathol. 119 (2010) 277-290
Grinberg, L.T.; Thal, D.R.
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Amyloid-β protein modulates the perivascular clearance of neuronal apolipoprotein E in mouse models of Alzheimer's disease. J. Neural. Transm. 118 (2011) 699-712
Rolyan, H., Feike, A.C.; Rijal Upadhaya, A.; Waha, A.; Van Dooren, T.; Haass, C.; Birkenmeier, G.; Pietrzik, C.U.; van Leuven, F.; Thal, D.R.
