Role of human enterocytes and the 37 kDa/67 kDa laminin receptor LRP/LR on the develepment of zoonotic prion diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Prionen, infektioese proteinhaltige Partikel, welche bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) in Rindern, Scrapie in Schafen, chronischen Kraeftezerfall in Cerviden und die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (CJD) im Menschen ausloesen koennen, sind zweifellos infektioes. Juengste Studien zeigen, dass Prionen in Koerperfluessigkeiten, wie Blut, Milch und Speichel auftreten. Zur Uebertragung von Prionen zwischen verschiedenen Spezies ist wenig bekannt. Das bereitet vor allem den Personen Sorge, die Kontakt zu Schafen, Cerviden und Rindern haben. Sie fuerchten durch direkten Kontakt mit den Tieren oder ihren Koerperfluessigkeiten infiziert werden zu koennen. Wenn Prionen auf oralem Wege in den Koerper gelangen, muessen sie die Darmepithelbarriere passieren, wo M-Zellen und Enterozyten die Prionenaufnahme und den Transport uebernehmen. Wir waehlten das Enterozytenmodelsystem aus, um die orale Aufnahme von Prionen verschiedener Spezies zu untersuchen, da wir in einer vorangegangenen Studie zeigen konnten, dass BSE Prionen - abhaengig vom 37 kDa/67 kDa Lamininrezeptor LRP/LR - von menschlichen Enterozyten aufgenommen wurden. Kolokalisation von Prionen mit LRP/LR ist eine Voraussetzung fuer die Aufnahme von Prionen. Deshalb untersuchten wir, ob Prionen verschiedener Spezies mit LRP/LR auf Enterozyten unterschiedlicher Spezies interagieren koennen. Der Nachweis der Kolokalisation sowohl zwischen PrPCWD als auch PrPSc aus Schafen mit LRP/LR auf menschlichen Enterozyten war das wichtigste Ergebnis dieser Studie, da es auf eine orale Uebertragungsmoeglichkeit von CWD und Scrapie bei Schafen auf den Menschen hindeuted. Der Nachweis einer Kolokalisation zwischen PrPBSE und LRP/LR auf menschlichen Enterozyten bestaetigt die vogeschlagene orale Uebertragung von BSE auf den Menschen, welche zur Entwicklung der der zoonotischen Erkrankung vCJD fuehrte. Unsere Ergebnisse schlagen vor, dass CWD und Schaf-Scrapie das Potential haben koennten weitere zoonotische Erkrankungen beim Menschen auszuloesen. Wir fuehrten weitere Kolokalisationsstudien zwischen PrPCWD, Schaf-PrPSc sowie PrPBSE mit LRP/LR auf ovinen, procinen und bovinen Enterozyten durch. Unsere Ergebnisse schlagen vor, dass CWD moeglicherweise nicht oral auf Rinder, Schweine und Schafe uebertragbar ist. Schaf-Scrapie koennte tatsaechlich oral auf Schafe uebertragbar sein, was zur Entwicklung von BSE fuehrte, aber kann moeglicherweise keine TSE in Cerviden und Schweinen ausloesen. BSE kann moeglicherweise nicht oral auf Cervide uebertragbar sein. Unsere Ergebnisse empfehlen das Enterozytenzellsystem als Modell um weitere moegliche orale Uebertragungsmoeglichkeiten von Prionerkrankungen zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Anti-LRP/LR antibody W3 hampers peripheral PrPSc propagation in Scrapie infected mice. 2007. Prion, 1 (3), 207-212
Zuber, C., Mitteregger, G., Pace, C., Zerr, I., Kretzschmar, H.A. and Weiss, S.
- Therapeutic approaches for prion disorders. 2007. Expert Review of Antiinfective Therapy, 5 (4), 613-630
Ludewigs, H., Zuber, C., Vana, K., Nikles, D., Zerr, I. and Weiss, S.
- Delivery of single-chain antibodies scFvs directed against the 37 kDa/67 kDa laminin receptor into murine brain via recombinant Adeno-associated viral vectors for prion disease gene therapy. 2008. J. Gen. Virol., 89, 2054-2060
Zuber, C., Mitteregger, G., Schuhmann, N., Rey, C., Knackmuss, S., Rupprecht, W., Reusch, U., Pace, C., Little, M., Kretzschmar, H.A., Hallek, M., Büning, H. and Weiss, S.
- Invasion of tumorigenic HT1080 cells is impeded by downregulating or blocking the 37kDa/67kDa laminin receptor. 2008. J. of Molecular Biology, 378, 530-539
Zuber, C., Knackmuss, S., Zemora, G., Reusch, U., Vlasova, E., Diehl, D., Mick, V., Hofmann, K., Nikles, D., Fröhlich, T., Arnold, G., Brenig, B., Wolf, E., Lahm, H., Little, M. and Weiss, S.
- Subcellular localization of prion proteins and the 37 kDa/67 kDa laminin receptor fused to fluorescent proteins. 2008. Biochimica Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease, 1782, 335-340
Nikles, D., Vana, K., Gauczynski, S., Knetsch, H., Ludewigs, H. and Weiss, S.
- LRP/LR as an alternative promising target in therapy of prion diseases, Alzheimer’s Disease and Cancer. 2009. Infectious Disorders - Drug Targets, 9 (1), 69-80
Vana, K., Zuber, C., Pflanz, H., Kolodiejczak, D., Zemora, G., Bergmann, A.- K. and Weiss, S.
- Microinjection of lentiviral vectors expressing siRNAs directed against laminin receptor precursor mRNA prolongs the pre-clinical phase in scrapie-infected mice. 2009. J. Gen. Virol. 90 (1) 269- 274
Pflanz, H., Vana, K., Mitteregger, G., Pace, C., Messow, D., Sedlaczek, C., Nikles, D., Kretzschmar, H.A. and Weiss, S.
- Scrapie Infected Transgenic Mice Expressing a Laminin Receptor Decoy Mutant Reveal a Prolonged Incubation time associated with low levels of PrPres. 2009. J. Mol. Biol., 388, 721-729
Pflanz, H., Vana. K., Mitteregger, G., Renner-Müller, I., Pace, C., Küchenhoff,, H., Kretzschmar, H.A., Wolf, E., and Weiss, S.
